Nach der Diagnose Glioblastom (GBM): Wie geht es weiter?
Therapie des Glioblastoms: Worauf kommt es an?
“Standard“-Behandlung nach Stupp
Neue Therapien – Übersicht und Links
Zuletzt geändert am 17. Oktober 2021
Angaben zum Verfasser dieser Webseite finden Sie im Impressum von www.glioblastom-studien.de
BOEHRINGER-CHEF VON BAUMBACH:
„Wir beschäftigen uns in Deutschland immer zuerst mit den Risiken“
Glioblastom - Aktuell
In diesem Abschnitt werden aktuelle Nachrichten über die Behandlung des Glioblastoms aufgeführt, und zwar solche Themen, die für Patienten von Nutzen sind. Forschungsergebnisse im Labor (in vitro) oder an Tieren (in vivo) werden in der Regel nicht angegeben. Es werden nur Nachrichten aufgeführt, die schon heute klinisch relevant sind.
Nach einiger Zeit kommen die Nachrichten in das Archiv am Ende dieser Seite.
Oktober 2021
Wie wichtig sind Glioblastom-Studien ?
Das Beispiel Regorafenib
Eine neue Veröffentlichung zeigt, dass bei der GBM-Behandlung unter normalen Praxisbedingungen mit Regorafenib die genau gleichen Ergebnisse erzielt werden wie in der vorherigen klinischen Studie (REGOMA[1]). Die Ergebnisse sind deckungsgleich („superimposable“) [2]. Wozu also aufwändige Studien ?
Um den Patientennutzen einer neuen Therapie zu erschließen, sollten GBM-Patienten unter normalen ärztlichen Praxisbedingungen mit einer neuen Therapie behandelt werden. Ein Therapietest in einer klinischen Studie dauert zu lange. Glioblastom-Patienten sind wegen der extrem kurzen Lebenserwartung in einem Notstand. Diese Notlage mit drohender Lebensgefahr erfordert es, schnell zu handeln. Der Weg über für die Forschung konzipierte Studien ist dazu nicht geeignet, er schadet den Glioblastompatienten.
Das Ergebnis, dass eine Observationsstudie die praktisch gleichen Resultate liefert wie eine klinische Studie, ist nicht neu. Ein Cochrane-Review von 2014 [3] weist nach der Analyse sehr vieler Studien aus allen Medizinbereichen nach: Our results showed that, on average, there is little difference between the results obtained from RCTs and observational studies. (RCT = Randomized Controlled Trials).
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30522967/ [1]
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8471957/ [2]
August 2021
CUSPv3-Studie: Die Ergebnisse sind jetzt veröffentlicht.
Die CUSP9v3-Behandlung von GBM-Rezidiv-Patienten ist sicher. Es könnte sein, dass CUSP9v3 bei langsam wachsenden Tumoren stärker wirksam ist.
https://academic.oup.com/noa/article/3/1/vdab075/6308707
Juni 2021
CUSP9v3-Studie - Ergebnisse:
3 Patienten sind nach 3 und 4 Jahren weiterhin ohne Progress / Gute Verträglichkeit
https://www.egms.de/static/de/meetings/dgnc2021/21dgnc323.shtml
Drei der 10 GBM-Rezidiv-Patienten der Studie sind 38, 38 und 50 Monate nach Beginn der CUSP9v3-Behandlung weiterhin ohne Tumorprogress. Die CUSP9v3-Behandlung wurde gut vertragen. Falls erforderlich wurde die Dosis einzelner Medikamente je nach individuellem Patientenbedarf reduziert. Die Hauptnebenwirkungen waren Müdigkeit, Kopfschmerzen und Übelkeit, letztere hörte meistens nach einiger Zeit auf.
Ich selbst kenne einen weiteren GBM-Patienten, der mit CUSP9v3 behandelt wird, der regelmäßig sagt, es gehe ihm gut und der jetzt, drei Jahre nach der Erstdiagnose, vollständig tumorfrei ist. Wenn Sie Interesse an CUSP9v3 haben, wenden Sie sich bitte an Herrn Prof. Halatsch, Winterthur, Kantonsspital. Siehe auch aktuelle Meldung vom Januar 2021 auf dieser Seite.
April 2021 ergänzt Mai 2021
Meclofenamat (MFA) gegen das tumoreigene TM-Netzwerk im GBM
GBM-Tumore bilden ein Netzwerk aus Zellausläufern (tumor microtubes, TM), von dem aus das Hirn kolonisiert wird und das dem Tumor Therapieresistenz verleiht. Eine Beschreibung findet man in http://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/25393/1/Jung%2C%20Erik.pdf, ein Bild in Fig. 1 von https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7226329/. Es wird schon einige Zeit danach gesucht, wie man dieses Netzwerk zerstören kann. Vor einigen Monaten wurde auf einer DGNC-Tagung und jetzt auch als Veröffentlichung ein Verfahren vorgestellt, in dem GBM-Tumore in humanen Hirnmodellen mit MFA behandelt wurden: Das TM-Netzwerk wurde wirksam in Funktion und Morphologie zerstört.
https://cdn.website-editor.net/33f3a989df074be9b37c5d5de8a65319/files/uploaded/ID%2520101.pdf, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33864086/
Eine klinische Studie wird in Deutschland vorbereitet: “Phase I/II-Studie zur Meclofenamat/Temozolomid-Kombinationstherapie bei rezidiviertem, MGMT-Promotor-methyliertem Glioblastom“. Rekrutierungsstart geplant Q4/2021. Die Studie wird vom BMFT gefördert: https://www.gesundheitsforschung-bmbf.de/de/phase-i-ii-studie-zur-meclofenamat-temozolomid-kombinationstherapie-bei-rezidiviertem-mgmt-13278.php, https://neurologie.uni-bonn.de/dateien/dateien/210702_MecMeth%20Protocol_V2.0_clean.pdf .
https://www.drks.de/drks_web/navigate.do?navigationId=trial.HTML&TRIAL_ID=DRKS00025207
“Phase I/II trial of meclofenamate/temozolomide combination therapy in relapsed MGMT-methylated glioblastoma (MecMeth)“, EudraCT2021-000708-39.
Februar 2021
Cannabinoide gegen GBM – Neue Studienergebnisse
Nachdem in [1] über Cannabinoide als Mittel gegen GBM berichtet wurde, werden jetzt in [2] und [3]die Ergebnisse einer klinischen 1b-Studie angegeben und kommentiert, in der GBM-
Rezidive mit Sativex+TMZ-metronomisch behandelt wurden. 21 der insgesamt 27 Patienten wurden randomisiert in 2 Gruppen (1 Placebo) behandelt. Sicherheit und Nebenwirkungen
waren akzeptabel. Der Gruppenvergleich zeigte eine deutliche Verlängerung der Überlebenszeit durch Sativex. Dieses Ergebnis kann jedoch nicht verallgemeinert werden. Es waren z.B. die
IDH- und MGMT-Biomarker der Patienten nicht bekannt, man weiß also nicht, wie möglicherweise Biomarker-Unterschiede der Gruppen das Ergebnis beeinflusst haben.
[2] https://www.nature.com/articles/s41416-021-01259-3 , [3] https://www.nature.com/articles/s41416-021-01265-5
A phase 1b randomised, placebo-controlled trial of nabiximols cannabinoid oromucosal spray with temozolomide in patients with recurrent glioblastoma
Februar 2021
Was bringt die Rebestrahlung eines GBM-Rezidivs?
Rebestrahlung bedeutet, dass ein als Rezidiv wiederkommender Tumor noch einmal („Re“) bestrahlt wird. Ein gerade erschienener Artikel hat sehr viele Veröffentlichungen ausgewertet und
kommt zu dem Ergebnis: Die Rebestrahlung bewirkt ein medianes zusätzliches Überleben zwischen 6 und 12 Monaten, gerechnet vom Rezidiv an. Unter den verfügbaren Methoden ragt keine
heraus: Radiochirurgie (z.B. Gamma-Knife) und konventionelle Bestrahlung ohne oder mit Hypofraktionierung haben untereinander ähnliche Ergebnisse. Ob das Hinzufügen
von Chemotherapien zur Rebestrahlung vorteilhaft ist, ist ungewiss. Um schädliche Nebenwirkungen klein zu halten, muss die Rebestrahlungstechnik sorgfältig ausgewählt werden unter
Berücksichtigung von Größe und Lage des Rezidivs sowie der bisher kumulierten Strahlungsmenge.
https://ro-journal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13014-021-01767-9
Current status and recent advances in reirradiation of glioblastoma. Radiation Oncology volume 16, Article number: 36 (2021)
Januar 2021 (ergänzt)
CUSP9 Aktuell
Die im Jahr 2016 mit 10 GBM-Rezidiv-Patienten begonnene CUSP9v3 Studie wurde am 31.12.2020 beendet. Die Bekanntgabe der Studienergebnisse ist in Vorbereitung. Zwischenergebnis: Bei 3 von den 10 Teilnehmern der CUSP9v3-Studie ist nach mehr als 3 Jahren durchgehender Behandlung vom Rezidiv nichts mehr zu sehen. Weitere Einzelheiten finden sich in der aktuellen Meldung vom Oktober 2019 im ‘Archiv: Glioblastom-Aktuell‘. Ausführliche Angaben zu CUSP9 finden Sie im Abschnitt “Neue Therapien“ dieser Webseite.
Der Leiter der Studie, Herr Prof. Halatsch, übernimmt ab dem 01.02.2021 eine neue Position:
Kantonsspital Winterthur
Klinik für Neurochirurgie
Brauerstr. 15, Postfach
CH-8401 Winterthur
Prof. Dr. med. Marc-Eric Halatsch
Leitender Arzt
Professor für Neurochirurgie
Facharzt für Neurochirurgie
Tel. 0041 52 266 30 21
Fax 0041 52 266 45 06
Ab sofort erreichen Sie Herrn Prof. Halatsch unter mh@neurosurgicaloncology.org. Herr Prof. Halatsch ist seit dem 01.01.2021 nicht mehr an der Universitätsklinik Ulm tätig.
Aufgrund der bisherigen Studienergebnisse möchten etliche GBM-Patienten gerne mit CUSP9v3 behandelt werden, möglichst bevor ein Progress auftritt. Besonders Patienten mit einem GBM-Tumor ohne Methylierung suchen händeringend nach einer Alternative zur üblicherweise angebotenen zweiten Behandlungsphase mit TMZ im 5/23-Schema. Bitten Sie Ihren behandelnden Arzt, die CUSP9v3-Behandlung zu übernehmen. Wenn Ihr Arzt mit der Antwort zögert, sollten Sie initiativ werden und weitere wohnortnahe Ärzte fragen, z.B. Ihren Hausarzt oder einen Internisten/Onkologen. Sie und Ihr Arzt können davon ausgehen, dass eine persönliche Beratung durch Herrn Prof. Halatsch möglich ist, auch von der Schweiz aus.
Der Kostenerstattungsantrag an die Krankenkasse ist nicht immer erfolgreich. Ich kenne Patienten, deren Kasse die Kosten übernommen hat. Das ist jedoch nicht immer so. Die Medikamentenkosten liegen bei über 2000 € monatlich (ohne TMZ).
Oktober 2020
Perforierung der Bluthirnschranke mit Ultraschall könnte die Überlebenszeit verlängern – Klinische Resultate
Um den Übergang von Temodal aus dem Blut in die Tumorzellen zu verbessern wurde an sechs GBM-Patienten die Bluthirnschranke (BHS, englisch BBB Blood Brain Barrier) mit Ultraschall durchlöchert. Nach 6 Monaten gab es bei allen Patienten noch keinen Progress (PFS6=100 %), alle Patienten haben mindestens 1 Jahr überlebt. Das könnte auf einen positiven Effekt des Verfahrens auf das Überleben hindeuten. Es gab keine Langzeitkomplikationen des Verfahrens.
One-Year Outcome of Multiple Blood–Brain Barrier Disruptions With Temozolomide for the Treatment of Glioblastoma
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2020.01663/full
Mai 2020
Valganciclovir verlängert das Überleben neu diagnostizierter GBM-Patienten
Am Karolinska-Institut (Stockholm) wurden 102 primäre GBM Patienten mit dem Anti-Viren-Mittel Valganciclovir behandelt, zusätzlich zur Standardtherapie. Die retrospektive Analyse ergab, dass das mediane
Überleben sehr viel länger war als in einer Kontrollgruppe, die die Standardtherapie ohne Valganciclovir erhielt (24,1/13,3 Monate). Dieses sehr ermutigende Ergebnis wird in einer derzeit in Schweden
laufenden randomisierten Studie überprüft. Die Verbesserung könnte auf einer Wirkung von Valganciclovir gegen in GBM-Tumoren vorhandene Cytomegaloviren (CMV) beruhen.
siehe auch: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32719000/
Januar 2020
PDT auch möglich, wenn schon operiert wurde: oPDT (offene PDT)
In Deutschland wird bis jetzt die Photodynamik (PDT) an solchen GBM-Tumoren durchgeführt, die noch nicht herausoperiert wurden. Dazu werden die dünnen Lasersonden durch ein kleines Schädelloch in den Tumor eingeführt, diese Methode wird an der Uni Münster (Prof. Stummer) und an der LMU München (Dr. Thon) angeboten. Das wird als iPDT (interstitielle Photodynamik) bezeichnet.
Es wird jetzt über die ersten Ergebnisse darüber berichtet, wenn nach dem Herausoperieren eines Tumors Lasersonden in die Resektionshöhle gehalten werden und die Wände des Resektionsraum mehr oder weniger lokal bestrahlen, um dort noch vorhandene sichtbare und nicht sichtbare Tumorreste zu behandeln. Die Behandlungen wurden an insgesamt 20 Patienten nach Herausoperieren des Rezidivs durchgeführt.
Wichtigstes Ergebnis: oPDT ist ein sicheres Verfahren. Es ist natürlich aufwendig, aber über nachteilige Komplikationen wird nicht berichtet.
Darüber, ob sich oPDT für den Patienten lohnt, ob sich also die Überlebensdauer verlängert, werden keine Aussagen gemacht, hauptsächlich deswegen, weil die Nachbeobachtungszeiten noch klein sind, die letzten Patienten wurden im Mai 2019 behandelt. Ohne die Zusatzbehandlung durch oPDT wird in der Literatur über ein medianes Überleben von über 12 Monaten nach der Resektion von Rezidiven berichtet. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29680441 . Wenn oPDT etwas bewirkt, müsste mit oPDT daher eine deutlich längere Überlebenszeit herauskommen.
Eine offene PDT kann nicht nur mit hineingehaltenen Lasersonden erfolgen. In Ulm wird zur Zeit ein Verfahren entwickelt, in dem die Wände des Resektionsraum von einem LED-Implantat aus bestrahlt werden,
das in den Resektionsraum eingelegt wird und diesen möglichst vollständig ausfüllt. https://www.uniklinik-ulm.de/aktuelles/detailansicht/news/lichtstrahlen-gegen-hirntumorzellen.html.
Nach der Diagnose Glioblastom (GBM): Wie geht es weiter?
Erster Schritt : Operation oder Operation + O2-O3 oder Photodynamik (PDT)
1. Operation
Das Ziel ist, einen möglichst großen Teil des im MRT sichtbaren Tumors zu entfernen. Die Hirntumoroperation ist ein Standardverfahren jeder neurochirurgischen Klinik.
2. Operation + O2-O3-Behandlung
Das ist neu, veröffentlicht im September 2018 und wird auf dieser Webseite weiter unten im Abschnitt “Neue Therapien“ beschrieben.
Wenn der Tumor herausoperiert wurde, bleibt die Resektionshöhle zurück. Durch Einleiten eines Sauerstoff-Ozon-Gemisches (O2-O3) in diese Resektionshöhle kann ein deutlich längeres Überleben als mit alleiniger Operation resultieren. Man braucht ein kleines Gasreservoir mit einem dünnen Katheter, der in die Resektionshöhle hineinragt. Dieses „Rickham-Reservoir“ wird am Ende der Operation unter der Kopfhaut gleich mit angelegt, das Ganze ist in den Operationsvorgang integriert. Das Anlegen eines Rickham-Reservoirs ist ein Standard-Verfahren jeder Neurochirurgie.
Das Reservoir wird alle vier Wochen wieder aufgefüllt, intratumorales O2-O3 ist eine ambulante Dauertherapie. Sie kann gleichzeitig mit einer Chemotherapie angewendet werden.
Die bisherigen veröffentlichten Erfahrungen sind sehr gut, trotzdem muss man sagen, dass die guten Ergebnisse bei erst fünf Patienten erhalten wurden, jedoch ohne Fehlschlag bei allen fünf behandelten Patienten.
Intratumorales O2-O3 ist also eine Chance. Und ich bin der Meinung, diese Chance sollte man nicht leichtfertig liegen lassen, insbesondere dann nicht, wenn ein GBM-Tumor ohne Methylierung vorliegt (2/3 aller Fälle), weil dann nämlich die übliche Standard-Behandlung nach Stupp dem Patienten praktisch keine Chance gibt.
Die O2-O3-Behandlung besteht aus zwei Teilen. Zunächst wird am Ende der Operation das Rickham-Reservoir eingesetzt. Mehrere Neurochirurgen haben mir gesagt, ja, das würden sie machen, wenn der Patient es wünscht. Ich weiß, dass mehrere Neurochirurgen das bereits getan haben. Fragen Sie also Ihren Neurochirurgen. Der zweite Teil ist das Injizieren des O2-O3. Ich weiß nicht, ob Ihr Neurochirurg das übernehmen wird. Das Injizieren geschieht ambulant, kann also von einem anderen Arzt durchgeführt werden.
Seit Mitte 2020 werden GBM-Patienten in Deutschland mit der O2-O3-Therapie behandelt, auch an einer Klinik. Wenn Sie Interesse haben, wenden Sie sich bitte an den Begründer der Therapie, Herrn Priv.-Doz. Dr. Megele, dort läuft alles zusammen. https://www.dr-megele.de/ , praxis-pd.megele@gmx.de. Herr Priv.-Doz. Dr. Megele wird Sie in jeder Hinsicht beraten und auch das Anlegen des Reservoirs mit Ihrem Neurochirurgen besprechen.
3. Photodynamik (PDT)
Mit der PDT können kleine Tumore zerstört werden. Der Tumor muss dazu kleiner als 40 mm und gut gegen das gesunde Gewebe abgegrenzt sein.
Man verwendet ganz dünne Lasersonden, die im Tumor reaktiven Sauerstoff erzeugen, der den Tumor zerstört. Die PDT ist weiter unter bei “Neue Therapien“ ausführlich beschrieben. Die PDT wird derzeit an den Neurochirurgien der Uni Münster und der LMU München angeboten.
Ein großer Vorteil der PDT ist, dass auch ein konventionell nicht operierbarer Tumor behandelt werden kann.
Die PDT ist eine Alternative zur konventionellen Operation, auch bei einem Rezidiv. Durch die Behandlung wird vermutlich auch das Immunsystem stimuliert, hierauf weisen die beobachteten längeren Überlebenszeiten hin.
Man muss sich noch vor einer Operation, entscheiden, ob die PDT infrage kommt.
Wenn der Tumor als nicht operabel bezeichnet wird, was dann ?
Wenn die Klinik sagt, der Tumor könne nicht operiert werden, so muss man diese Beurteilung von anderen Kliniken überprüfen lassen. Denn bei einem Tumor, der operiert wurde, und sei es auch nur teilweise, ist der Krankheitsverlauf viel besser. Man muss also alles daran setzen, einen Neurochirurgen zu finden, der den Tumor herausschneidet. Man muss diese Suche selbst machen, da kein Neurochirurg seine Beurteilung von einem Kollegen überprüfen lassen wird. Prof. Dr. Peter Vajkoczy, Berlin, ein Neurochirurg, ermutigt alle Patienten, sich eine Zweitmeinung einzuholen. https://www.hirntumorhilfe.de/projekte/informationstag/berlin-2017/impressionen-vom-41-hirntumor-informationstag/podiumsdiskussion-i/ .
Ein Patient in den USA hat nur deshalb mehr als 5 Jahre überlebt, weil er der Anfangsdiagnose „inoperabel“ nicht geglaubt und solange bei den Neurochirurgen, insgesamt so etwa 8 – 10, nachgefragt hat, bis er einen gefunden hat, der ihn operierte. If you are told the tumor is inoperable, don't just accept that, get opinions from as many doctors as you can and try to get your case reviewed not just by a regular neurosurgeon, but by a neurosurgeon that has extensive experience with removing brain tumors. https://www.reddit.com/r/cancer/comments/5hfscz/5_years_of_surviving_with_gbm_glioblastoma/.
Und noch eine Nachricht von einem Angehörigen im Mai 2018:
Die Probeentnahme wurde in A. gemacht und dort hat der Arzt gesagt, dass er es nicht operieren würde, weil er davon ausgeht, dass mehr Schaden als Vorteile dadurch entstehen.
Wir hatten uns dann von B. eine Zweitmeinung eingeholt, aber da waren wir nicht persönlich, sondern wir hatten nur die Unterlagen hingeschickt. Da kam auch die Rückmeldung keine OP.
Und der Dr heute in C. schaute sich die MRT Bilder an, machte ein paar Test zu Sprache und Bewegung und sagte sofort, dass er operieren würde (Glio Grad 4, "bisher inoperabel"), dass er die OP machen würde, weil er meinen Papa gesehen hat und er sich sicher ist, dass die OP Lebensdauer und Lebensqualität bringen würde. Bisher sind wir von nicht operabel ausgegangen und jetzt diese Aussage!
Und nach der Operation: Jetzt möchte ich mal noch von der OP des "inoperablen" Tumors berichten. Heute war es dann endlich soweit....nach langem Warten und einem glücklichen "Zufall"....weil wir auf einmal einen Arzt gefunden hatten, der sagte, dass der Tumor operabel ist und vorhin kam der Anruf....OP erfolgreich....alles farbgebende Gewebe raus, Bewegung funktioniert alles, Sprache muss geübt werden, Chemo-Medikament ist im Gehirn, Patient ist schon wieder ansprechbar!
Und ein anderer Patient schreibt in https://forum.hirntumorhilfe.de/neuroonkologie/wie-viel-entlastung-hat-die-op-gebracht-13430.html, dass er 8 Monate verloren hat, weil ein zunächst als inoperabel eingestufter Tumor dann doch noch operiert werden konnte.
Auch wenn ein Neurochirurg einen Tumor nur teilweise entfernt, auch dann soll man noch mehrere andere Neurochirurgen fragen, ob sie den verbliebenen Rest wegoperieren können, es kommt vor, dass das gelingt.
Es gibt in Deutschland, Österreich und der Schweiz hervorragende Neurochirurgen mit sehr viel Erfahrung bei Hirntumoren.
Falls es bei der Diagnose ‘nicht operabel‘ bleibt, sollte man prüfen lassen, ob der Tumor mit Hilfe der Photodynamischen Therapie (PDT) entfernt werden kann.
Zweiter Schritt einer GBM-Behandlung
Systemische Behandlung der nicht entfernten/zerstörten Tumorteile
Um die mit der lokalen Behandlung nicht erfassten, in der Regel im MRT nicht sichtbaren Tumoranteile zu behandeln, sind systemische Therapien erforderlich, die überall im Gehirn wirken.
4. Kombinierte Chemo/Strahlungstherapie
4a. Tumor nicht methyliert (2/3 aller GBM-Tumore)
Die dann eingesetzte Standard-Behandlung nennt man “Stupp“-Protokoll: 6 Wochen kombiniert TMZ (Temozolomid) und Bestrahlung, danach sechs 5/23 Zyklen nur TMZ.
Das Ergebnis ist katastrophal: Nur 12,7 Monate medianes Überleben.
Jeder Patient muss deshalb mit seinem Arzt prüfen, ob andere Therapien eine bessere Auswirkung auf den Krankheitsverlauf versprechen. Nr. 5, Nr. 6 und Nr. 7 sind “Neue Therapien“, die als individueller Heilversuch durchgeführt werden.
4b. Tumor methyliert (1/3 aller GBM-Tumore)
Die dann eingesetzte Standard-Behandlung nennt man CeTeG-Protokoll: Zusätzlich zu TMZ wird CCNU (Lomustin) verwendet, zusammen mit Bestrahlung.
Das CeTeG-Protokoll liefert mit einem medianen Überleben von 48,1 Monaten ein viel besseres Ergebnis als bei fehlender Methylierung.
Die Behandlung nach CeTeG dauert wie bei Stupp 7,1 Monate, wenn keine Besonderheiten auftreten; wenn z.B. die Blutwerte schlecht sind, kann es länger dauern.
Was tut man nach dem Ende der CeTeG-Behandlung, wenn bis dahin kein Rezidiv aufgetaucht ist ? Manche Kliniken verlängern um einige Monate, manche Kliniken tun gar nichts und warten was kommt. Ich bin der Meinung, dass der Tumor nach CeTeG nicht einfach weg ist, man muss leider damit rechnen, dass er irgendwann wiederkommen kann. Dagegen muss man etwas tun. Prüfen Sie, ob Sie CUSP9 einsetzen. CUSP9 hat in einer Studie gute Ergebnisse bei Rezidiven gebracht, bei der Anwendung noch vor einem Rezidiv sollten meiner Meinung nach die Ergebnisse noch besser sein.
5. CUSP9
CUSP9 wird im Abschnitt “Neue Therapien“ ausführlich beschrieben. CUSP 9 kann prophylaktisch vor einem Rezidiv und auch zur Behandlung eines Rezidivs eingesetzt werden. CUSP9 ist meiner Meinung nach vor allem bei nicht methylierten Tumoren angezeigt, weil dann das Stupp-Protokoll praktisch keine Wirkung zeigt. CUSP9 könnte dann nach der kombinierten Strahlungs-Chemotherapie (6 Wochen) anstelle der adjuvanten Temodalbehandlung (sechs 5/23 Zyklen) durchgeführt werden. CUSP9 wird dann aber nicht nach einem halben Jahr beendet, sondern permanent fortgeführt. Es ist eine Dauertherapie.
In einer Rezidivstudie hat CUSP9 bei 3 von zehn Patienten zu einem derzeitigen Überleben von mehr als 3 Jahren geführt.
Ein Hausarzt, ein Internist oder ein Onkologe können CUSP9 als individuellen Heilversuch durchführen. Die Kombination mit Methadon ist nicht möglich.
CUSP9 kann mit der intratumoralen O2-O3-Therapie kombiniert werden.
6. Methadon
Ich schlage vor, dass jeder Patient mit dem Arzt bespricht, wie Methadon sofort nach der Operation eingesetzt werden kann. Einzelheiten und Dosierung findet man z.B. in der facebook-Gruppen “Methadon auch ein Krebsmittel ?“ und “Methadon das Ende von Krebs ?“
Aufgrund der ermutigenden Einzelfallberichte ist es leichtfertig, die Chancen durch Methadon außer Acht zu lassen, auch wenn es noch keine Studien gibt. Und zwar unabhängig davon, welchen Methylierungsstatus der Tumor hat.
Herr Dr. Treppmann vom MVZ Grevenbroich schreibt unter https://www.mymvz.de/content/methadontherapie-bei-krebserkrankungen.html : „Unter Würdigung der bisherigen Resultate aus vielen Zentren unseres Landes, ist eine Ablehnung der Behandlung und gar Verteufelung der Anwendung von dl-Methadon eine vertane Chance auf eine Erweiterung einer effizienteren Behandlung von bösartigen Krankheiten zum Nutzen der Patienten.“ Es ist für mich nicht nachvollziehbar, wenn ein Arzt diese Chance auf ärztliche Hilfe bei einem GBM-Patienten nicht wahrnimmt und die Behandlung mit Methadon ablehnt.
Den Bericht eines Arztes, der 45 Krebspatienten mit Methadon behandelt, findet man unter https://www.aeksh.de/aerzteblatt/2017/10 , Seite 32.
Einen aktuellen Einzelfallbericht (19.7.2018) findet man unter: https://forum.hirntumorhilfe.de/neuroonkologie/nicht-zu-erklaeren-einfach-nur-unfassbar-13455.html
Frau Dr. Friesen hat ihre Erfahrungen mit Methadon gegen Krebs in einem Beitrag aktuell im November 2019 zusammengestellt: https://www.coliquio.de/wissen/Praxis-Wissen-kompakt-100/Claudia-Friesen-Bei-Methadon-wird-grundsaetzlich-alles-infrage-gestellt-100.
7. COC-Behandlung
Die Care Oncology Clinic (COC) in London hat eine Glioblastom-Behandlung entwickelt, die zusätzlich zur Standard-Therapie eingesetzt wird. In dieser COC-Behandlung werden die vier Medikamente Metformin, Atorvastatin, Doxycyclin und Mebendazol verwendet. In https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2019.00681/full werden die Ergebnisse angegeben, die zwischen 2013 und 2016 bei 95 GBM-Patienten erhalten wurden, die zusätzlich zur Standard-Therapie mit diesen 4 Medikamenten behandelt wurden: Das mediane Überleben war mit 27,1 Monaten deutlich länger als die publizierten Ergebnisse nach dem Stupp-Protokoll. Auch GBM-Patienten aus Deutschland können sich von der Londoner Klinik nach dem COC-Protokoll behandeln lassen. Info@careoncologyclinic.com . In https://forum.hirntumorhilfe.de/neuroonkologie/alternative-heilung-15146.html wird über sehr positive Erfahrungen berichtet.
Wie oft sollten MRT-Aufnahmen gemacht werden?
Gleich nach der Operation wird mit einer MRT-Aufnahme ermittelt, ob noch Tumoranteile zu sehen sind und wenn ja, wie groß diese sind. Mit darauf folgenden MRT-Aufnahmen wird die Wirkung der systemischen Behandlung überprüft. Das erste MRT sollte nicht vor 3 Monaten nach der Operation erfolgen, da sich bis dahin postoperative Narben und etwaiges Tumorgewebe schlecht unterscheiden lassen. Danach sollten MRT-Aufnahmen im Abstand von 6 Wochen erfolgen. Der heute oft gewählte Abstand von 3 Monaten ist auch nach Ansicht von Ärzten viel zu lang.
Glioblastome können ganz plötzlich, aus dem Nichts, anfangen zu wachsen. Je früher man sie entdeckt, umso größer ist die Chance, dass Gegenmaßnahmen wirken.
Bestehen Sie also darauf, dass MRT-Aufnahmen im Abstand von 6 Wochen gemacht werden und nicht im 3-Monats-Abstand.
Und wenn doch ein Rezidiv kommt, was dann ?
Dann gibt es keine in den Gliom-Leitlinien empfohlene Behandlung. Jeder Arzt entscheidet nach eigenem Ermessen, jede Behandlung ist dann automatisch ein individueller
Heilversuch.
Wenn das Rezidiv operiert werden kann, können dieselben Behandlungen eingesetzt werden wie bei der Erstoperation:
Operation
oder Operation + O2-O3
oder Photodynamik (PDT) (bei kleinen Rezidiven)
Die Einzelheiten sind so wie bei der Erstoperation oben beschrieben. Die anschließende Anwendung von CUSP9 ist möglich.
Falls nicht operiert werden kann, sollte geprüft werden, ob CUSP9 eingesetzt werden kann. Auch die PDT könnte möglich sein, wenn das Rezidiv noch nicht zu groß und gut abgegrenzt ist.
Wie sieht die Praxis aus ?
Fast alle Kliniken wählen bei einem Rezidiv nur aus zwischen Operation, Bestrahlung und Chemotherapie (TMZ, CCNU, ggf. andereNitrosoharnstoffe). Das ist erstaunlich, da in aktuellen Richtlinien gesagt wird, dass ein Einfluss auf das Überleben mit diesen Behandlungen nicht nachgewiesen ist. Insbesondere ist bei nicht-methylierten Tumoren (2/3 aller GBM-Tumore) eine Wirkung des sehr oft eingesetzten CCNU nicht erkennbar.
Wenn aber ein Einfluss auf das Überleben nicht gegeben ist, so frage ich mich, warum man nicht etwas anderes macht und die hier genannten Neuen Therapien einsetzt. Das kann jeder Arzt im Rahmen seiner Therapiefreiheit vollkommen legal tun. Er würde damit deutlich machen, dass er wirklich alle Möglichkeiten ausschöpft, um das zu erreichen, was das Ziel jeder ärztlichen Tätigkeit ist: Das Wohl des Patienten als oberstes Gebot des Handelns.
Therapie des Glioblastoms: Worauf kommt es an?
Situation heute
Wenn heute ein Glioblastom neu festgestellt wird (“primäres“ Glioblastom), so wird von vielen Ärzten standardmäßig nach dem “Stupp-Protokoll“ (fehlende Methylierung) oder nach dem “CeTeG-Protokoll“ (vorhandene Methylierung) behandelt, die wenige Wochen nach der Operation beginnen:
Diese ‘Standard-Therapien‘ dauern 7 Monate, bei schlechter werdenden Blutwerten länger, wegen dann notwendiger Pausen. Danach gibt es keine Behandlungsvorschrift, jeder Arzt handelt
dann nach eigenem Ermessen (physician’s best choice), das ist dann ein individueller Heilversuch.
Unter diesen Behandlungen kommt der Tumor immer zurück, bei jedem Patienten, und es gibt keine zugelassene Therapie, die den Tumor dann noch aufhält.
Das Versagen kommt daher, dass der Tumor nach der OP von Anfang an ständig weiterwächst und so stark wird, dass die Chemotherapie nicht mehr gegen ihn ankommt.
Um diesem Schicksal zu entgehen, muss man zweierlei tun:
1. Man muss zusätzlich etwas gegen den Tumor tun, z.B. mit Methadon, CUSP9, Photodynamik, intra-tumorales O2-O3. Oder man muss eine ganz andere Therapie als die Standard-Therapie anwenden. Die Standard-Therapie allein funktioniert nicht.
2. Man muss dieses Zusätzliche oder Andere sofort nach der OP einsetzen, damit der Tumor keine Zeit hat, stark zu werden.
Es gibt neu entwickelte Therapien, die zwar noch nicht alle Zulassungsverfahren durchlaufen haben, die jedoch aufgrund bisheriger klinischer Erfahrungen eine Aussicht auf Lebensverlängerung oder Heilung erwarten lassen. Einige dieser Therapien sind in der Tabelle “Neue Therapien“ weiter unten angegeben. Jeder Arzt kann diese Therapien im Rahmen eines individuellen Heilversuchs einsetzen.
Selbst aktiv sein
Die Erfahrung zeigt: Es ist notwendig, dass Patienten und Angehörigen sich selbst aktiv nach Therapien zusätzlich zu Stupp und CeTeG erkundigen. Sie müssen mit ganzer Kraft darauf hinzuwirken, dass ärztlich alle Möglichkeiten ausgeschöpft werden, die diese Therapien bieten. Ohne diese eigene Initiative geht es nicht.
Die Hoffnung trügt, dass Dinge wie Ernährungsveränderung, Auswahl einer vermeintlich renommierten Klinik oder das Verlassen auf die erwiesene Widerstandsfähigkeit des eigenen Körpers einen entscheidenden Einfluss auf den Krankheitsverlauf haben. Auch ich habe mich bei der Krankheit meiner Frau darin getäuscht.
Um zu prüfen, ob für einen konkreten Fall eine Anwendungsmöglichkeit für die auf dieser Webseite genannten Neuen Therapien besteht, sollte man sich direkt an die unter Kontakt/Auskunft genannten Ärzte und Wissenschaftler wenden. Ein persönliches Gespräch ist eine hervorragende Möglichkeit, die Erfolgschancen einer neuen Therapie zu beurteilen.
Scheuen Sie sich nicht, Zweit- oder Drittmeinungen bei anderen Ärzten einzuholen. Prof. Dr. Peter Vajkoczy, Berlin, ermutigt alle Patienten, sich eine Zweitmeinung einzuholen. https://www.hirntumorhilfe.de/projekte/informationstag/berlin-2017/impressionen-vom-41-hirntumor-informationstag/podiumsdiskussion-i/
Neue Therapien von Anfang an einsetzen
Der Tumor kennt keinen Stillstand. Er breitet sich auch während der Standard-Behandlung aus. Das bedeutet, dass jede additive oder alternative Neue Therapie am besten gleich zu Anfang der Krankheit eingesetzt wird, weil der Tumor dann noch am schwächsten ist. Man darf nicht bis zum Rezidiv warten.
Das wissen die Ärzte. So sagt Prof. Wick (Heidelberg) über den Einsatz von Nivolumab: „Sinnvoller wäre es, die Therapie früher anzubieten, also nicht zu warten, bis die Erkrankung schon weit fortgeschritten ist“ (http://www.gesundheitsstadt-berlin.de/hirntumor-experten-ueber-immuntherapie-da-werden-wir-erfolge-sehen-10348/). Auch eine neuere (12/2017) Veröffentlichung bestätigt: Bisher sind Lebensverlängerungen nur bei der Behandlung von frisch diagnostizierten Patienten erreicht worden, nicht bei Rezidivpatienten https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29133572.
Viele Ärzte sagen trotzdem nach der OP: Jetzt fangen wir erst einmal mit der Standard-Behandlung nach Stupp an, kontrollieren alle 3 Monate mit MRT und dann sehen wir weiter. Das ist falsch. Wenn der Patient eine Chance haben soll, muss man mehr tun, und zwar von Anfang an. Alles andere ist ein Warten auf das Rezidiv, für dessen Behandlung zur Zeit keine Standard-Behandlung existiert.
Methadon und Photodynamik (PDT) werden bereits additiv oder alternativ zur Standardbehandlung beim Primärtumor eingesetzt. Es dürfte medizinisch nichts dagegensprechen, auch CUSP9 bereits während der 5/23 Phase einzusetzen, das dürfte die Chance erhöhen, das Wachstum des Tumors frühzeitig zu bremsen.
Rechtzeitig einen Plan B vorbereiten
Wenn man im MRT nichts sieht, ist das keine Entwarnung. Große Teile des Tumors sind so fein verästelt (1/100 mm und kleiner), dass man sie im MRT nicht sieht (Auflösungsgrenze ca. 1 mm). https://www.dkfz.de/de/presse/pressemitteilungen/2015/dkfz-pm-15-51-Ein-boesartiges-Netzwerk-macht-Hirntumoren-resistent-gegen-Therapie.php
Man muss immer darauf vorbereitet sein, dass ganz plötzlich, aus dem Nichts, ein Rezidiv auftaucht, von dem noch 1 Monat vorher im MRT nichts zu sehen war. Das hat zwei Konsequenzen:
Zum ersten muss man engmaschig mit MRT kontrollieren, der übliche Abstand von 3 Monaten ist viel zu groß, manche Ärzte wählen einen Abstand von 1 ½ Monaten; wenn das nicht der Fall ist, muss man darauf bestehen.
Zum zweiten darf man keine Zeit damit verlieren, nach dem Auftauchen des Rezidivs nach einer neuen Therapie zu suchen. Man muss schon vorher einen Plan B haben.
Prof. Stummer, Münster, hat das so formuliert: “….Auch hier zeigt sich, dass es sehr wichtig ist, ein Rezidiv möglichst frühzeitig zu erkennen, denn dann bieten sich im Allgemeinen mehr Therapieoptionen. Das heißt auch, dass Patienten nach der Feststellung eines Rezidivs nicht zu viel Zeit bei der Suche nach möglichen Therapien verstreichen lassen sollten.“ https://www.hirntumorhilfe.de/projekte/informationstag/berlin-2017/rueckblick-auf-den-41-hirntumor-informationstag/podiumsdiskussion-ii/
Es ist eine schlimme Fehlentscheidung, erst einmal eine Therapiepause einzulegen, wenn nach Ende des Stupp-Schemas, also nach den 6 Temodal-Zyklen, nichts im MRT zu sehen ist. Denn der, auf den es ankommt, der Tumor, der macht keine Pause. Jede Therapiepause, auch nach langer rezidivfreier Zeit, gibt dem Tumor Zeit zum Atemholen. Dagegen hilft nur ununterbrochener Therapiedruck.
Erfahrung eines Patienten: Zum Thema "im MRT ist nichts mehr zu sehen" habe ich leider folgende Erfahrung gemacht. Bei meiner Frau waren nach ersten Operation noch Tumorreste erkennbar, nach der Bestrahlung war nichts mehr zu sehen.
Der Onkologe verringerte daraufhin die Temodal-Dosierung um ein Drittel. Jetzt, nur wenige Monate später, war der Tumor wieder fast so groß wie bei der Erstdiagnose.
Da wissenschaftlich erwiesen ist, dass im Stupp-Protokoll Temodal nach den 6 Zyklen nicht mehr hilft, muss man nach den 6 Zyklen eine andere Therapie wählen, z.B. Temodal+Methadon, Temodal+CUSP9, O3-O2 intratumoral.
Man braucht nicht auf Studien zu warten
Obwohl die Ergebnisse der Standard-Therapie nach Stupp beim Primärtumor katastrophal sind, ist es erstaunlich, dass fast ausschließlich diese Behandlung und nur selten eine alternative oder additive Behandlung eingesetzt wird, was jeder Arzt im Rahmen seiner ärztlichen Therapiefreiheit tun könnte. Er ist auch nicht dadurch gebunden, dass die Standard-Therapie in den ärztlichen Leitlinien als Standard aufgeführt wird: ein Arzt ist nicht verpflichtet, ausschließlich nach den Leitlinien zu behandeln.
Wenn ein Arzt einem Patienten mit einer neuen Therapie helfen will, so braucht er auch nicht auf Studienergebnisse zu warten. Er kann im Rahmen seiner ärztlichen Therapiefreiheit die Behandlung wählen, die bei dem zu behandelnden Patienten eine positive Wirkung auf den Krankheitsverlauf verspricht. Man spricht dann von einem individuellen Heilversuch. Für individuelle Heilversuche gibt es keine gesetzlich vorgeschriebene Höchstgrenze der Patientenzahl, im Gegensatz zu der von Ethikkommissionen vertretenen Ansicht.
Der Hauptgrund, keine individuellen Heilversuche durchzuführen, ist, dass man Haftungsansprüche befürchtet, wenn man von der Standard-Therapie abweicht, obwohl die ärztlichen Leitlinien keine haftungsbefreiende Wirkung haben. Im Unterschied zur Behandlung des Primärtumors gibt es beim Rezidiv ausschließlich individuelle Heilversuche, weil dort keine Standard-Behandlung existiert. Es gehört zu meinen freudigen Erfahrungen, dass es durchaus Ärzte gibt, die individuelle Heilversuche durchführen, um dem Patienten zu helfen, und sich nicht von Ängsten leiten lassen, wegen Fehlverhaltens belangt zu werden. Allen Ärzten möchte ich heute, am ersten Weihnachtsfeiertag 2020, sagen: Wegsehen ist keine Lösung, man muss standhaft bleiben: Fürchtet Euch nicht. Das ist Lebenserfahrung.
“Standard“-Behandlung
Wie wird heute ein Glioblastom behandelt ?
Ein neu diagnostiziertes Glioblastom („primäres“ GBM) wird mit Operation, Bestrahlung und Chemotherapie behandelt. Wie man in Einzelnen vorgeht, ist genau vorgeschrieben, in der Medizin nennt man eine solche Vorschrift ein “Protokoll“.
Bis vor wenigen Jahren wurde in der Chemotherapie nur Temozolomid (TMZ,Temodal) verwendet, und zwar im sog. “Stupp“-Protokoll. Dann hat man herausgefunden, dass das Überleben (OS) bei einem Teil der GBM-Tumoren deutlich verlängert wird, wenn man zusätzlich zu TMZ das Chemotherapeutikum Lomustin (CCNU) verwendet, das ist dann das “CeTeG“-Protokoll. Diese OS-Verlängerung gibt es nur bei Tumoren, die einen methylieren MGMT-Promotor haben, das sind ca. ein Drittel aller Glioblastome. Die meisten Tumore sind nicht methyliert, dort wird nur TMZ eingesetzt.
Das Stupp-Protokoll beginnt nach der Operation (OP, Resektion) des Tumors und besteht aus folgenden Schritten:
6 Wochen Chemotherapie mit TMZ, gleichzeitig Bestrahlung (RT), zusammen auch als RCT (Radiochemotherapie) bezeichnet. Dies wird auch als „concomicante“ oder „concurrent“ Behandlungsphase bezeichnet.
4 Wochen Pause
6 Monate TMZ ohne Bestrahlung, im 5/23 Zyklus (5 Tage TMZ, 23 Tage kein TMZ), dies ist die „adjuvante“ Phase des Stupp-Protokolls, sie wird auch als Erhaltungstherapie (maintainance therapy) bezeichnet.
Das Kennzeichen des Stupp-Protokolls ist, dass Bestrahlung und Chemotherapie gleichzeitig angewandt werden. Das verlängert die Lebensdauer verglichen mit der Hintereinanderbehandlung. Dieser Vorteil gilt auch für ältere Patienten (> 65 Jahre) mit gutem Gesundheitszustand.
Wartezeiten von bis zu 6 - 7 Wochen (Wartezeit Dresden) zwischen der Operation und dem Beginn der Radiochemotherapie könnten unkritisch sein. In den USA wurde gefunden, dass man vor vier Wochen nicht operieren soll, bei Wartezeiten zwischen 4 und 13 Wochen ändert sich das Gesamtüberleben nicht Wartezeit USA.
Beginnt die Bestrahlung früher als 24 Tagen nach der Operation, so wird die Gesamtüberlebenszeit kleiner, Wartezeit Heidelberg, Wartezeit New York
Das Stupp-Protokoll wurde in einer klinischen Phase III Studie (EORTC 26981, NCT00006353) erfolgreich geprüft. ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19269895 2009).
Das CeTeG-Protokoll
Das Dosierungsschema ist bei TMZ+CCNU anders als bei Stupp:
Beginn 2 – 5 Wochen nach der Operation
Bestrahlung : 6 Zyklen Bestrahlung, jeweils 1 Woche lang, 5 Tage pro Woche, insgesamt 60 Gy (genauso wie im Stupp-Protokoll)
Gleichzeitiger Beginn von Bestrahlung und Chemotherapie
Chemotherapie :1 Zyklus Chemotherapie, nur 1 Woche lang. Tag 1: CCNU (100 mg/m²), Tag 2 – 6: TMZ (100 mg/m²)
Nach dem Ende der Bestrahlung, also nach 6 Wochen:
5 Zyklen Chemotherapie, jeweils 1 Woche lang, Tag 1: CCNU (100 mg/m²), Tag 2 – 6: TMZ (100 mg/m²),
im Abstand von 6 Wochen, also 1 Woche CCNU/TMZ , 5 Wochen Pause. (Dosis wie im 1. Zyklus, angepasst an die Verträglichkeit)
Gesamtdauer: 31 Wochen = 217 Tage = 7,1 Monate (genauso lang wie das Stupp-Protokoll)
Da das mittlere mediane Überleben (Median Overall Survival mOS) durch TMZ+CCNU erheblich verlängert wird, und zwar um 16,5 Monate, dürfte diese neue Therapie bei positivem MGMT zumindest in Deutschland jetzt weitgehend eingesetzt werden. Neu diagnostizierte Patienten sollten mit ihrem Arzt darüber sprechen.
Nach den planmäßigen 7,1 Monaten ist die Behandlung beendet, sowohl bei Stupp als auch bei CeTeG, auch wenn bis dahin kein Rezidiv aufgetreten ist. Man sagt auch, die “Standardtherapie“ ist beendet. Und was wird dann gemacht ? Da ein Glioblastom jederzeit wieder auftauchen kann, muss eine weitere Behandlung angeschlossen werden, um das möglichst zu verhindern. Das ist dann ein individueller Heilversuch.
Temodal muss streng nach Vorschrift eingenommen werden
Wenn man Temodal anders einnimmt als im Beipackzettel angegeben, besteht die Gefahr, dass es nicht wirkt.
Eine gut lesbare Anleitung zur Einnahme von Chemotherapeutika findet man unter: https://www.hirntumorhilfe.de/hirntumor/hirntumortherapie/chemotherapie/hinweise-zur-einnahme/
Wichtig: 2 Stunden vorher und 1 Stunde nachher nichts essen.
Nützlich sind auch die allgemeinen Hinweise in: http://www.hexal.de/praeparate/arzneimittel-richtig-anwenden/tabletten-kapseln/ und die Angaben im Beipackzettel von Temodal.
Was geschieht nach Beendigung des Stupp-Protolls, falls kein Rezidiv aufgetreten ist?
Für diesen Fall gibt es keine Behandlungsvorschrift. Zur Frage, was es bringt, wenn man nach dem Ende des Stupp-Protokolls die TMZ-Therapie noch weiter fortsetzt, gab es auf der SNO Konferenz 2015 mehrere Beiträge (20th Annual Society for Neuro-Oncology Annual Scientific Meeting):
12 Zyklen Tel-Aviv : Mehr als 6 TMZ-Zyklen bis 12 Zyklen verlängert die Überlebensdauer nicht, wohl aber die progressionsfreie Zeit (SNO-Konferenz 2015)
12 Zyklen Tokio: Für Patienten, die 12 Zyklen ohne Rezidiv erreichen, ist eine mittlere Lebensdauer von über 6 Jahren erwarten. Mehr
als 12 Zyklen bringt keine Verbesserung. (SNO-Konferenz 2015)
Mehr als 6 Zyklen Seattle Mehr als 6 Zyklen verlängern die Lebensdauer (SNO-Konferenz 2015), dieses Ergebnis sollte validiert werden.
Einen weiteren Beitrag zu dieser Frage gibt es auf dem DGNC-Jahreskongress 2016
Mehr als 6 Zyklen Tübingen Mehr als 6 Zyklen verlängern das Gesamtüberleben nicht.
Mehr als 6 Zyklen sinnvoll ? Bei der Auswertung von 154 Krankheitsverläufen durch das Deutsche Gliomnetzwerk konnten keine Daten gefunden werden, mit denen sich mehr als 6 TMZ-Zyklen begründen lassen.
Was bedeutet PET, MRT….. ?
Eine kurze Beschreibung der Diagnosemethoden PET, MRT etc. findet man unter : https://forum.hirntumorhilfe.de/neuroonkologie/einordnung-fet-pet-pet-mrt-usw-11835.html
Pseudoprogression
Der Kontrast im MRT kommt dadurch zustande, dass der Tumor die Blut-Hirn-Schranke (BHS) durchlässig macht, sodass das in das Blut eingegebene Kontrastmittel (Gadolinium) an den durchlässig gewordenen BHS-Stellen in das Gehirn gelangt und damit den Tumor markiert. Im MRT-Bild sind die Kontrastmittel (KM) aufnehmenden Bereiche hell. Wenn ein Tumor wiederkommt oder sich vergrößert (Tumorprogress), sieht man das daran, dass sich im MRT-Bild der helle Bereich vergrößert.*
Die Blut-Hirn-Schranke ist die Umhüllung der Blutgefäße im Gehirn. Diese Umhüllung verhindert, dass aus dem Blut solche Stoffe in das Gehirn gelangen, die das Gehirn möglicherweise schädigen könnten.
Leider ist es so, dass die Blut-Hirn-Schranke auch durch Behandlungseffekte durchlässig werden kann. Das geschieht durch Bestrahlung (auch in Verbindung mit Chemotherapie) und auch durch Immuntherapie. Man spricht dann von Pseudoprogression. Pseudoprogression ist ein Behandlungseffekt.
Pseudoprogress durch Bestrahlung
Bestrahlung (auch in Verbindung mit der Chemotherapie) kann Blutgefäße beschädigen und durchlässig für das Kontrastmittel machen, auch im gesunden Gewebe. Dann entsteht ein Kontrast dort, wo gar kein Tumor ist. Pseudoprogression durch Bestrahlung tritt innerhalb von 3 – 6 Monaten nach der Bestrahlung auf.
Man kann versuchen, durch spezielle MRT-Analysetechniken die Pseudoprogression von der echten Progression zu unterscheiden. Eine neue Veröffentlichung dazu findet man unter http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0176528.
Ein Tumor kann jedoch nicht nur mit Hilfe einer MRT-Aufnahme festgestellt werden. Bei der PET-Aufnahme wird ausgenutzt, dass ein Tumor einen erhöhten Zuckerumsatz im Vergleich zum gesunden Gewebe hat. Das ist ein grundsätzlich anderes Markierungsverfahren als beim MRT. Es spricht nicht auf Strahlungsschäden an, und ist daher ein Mittel, um eine Progression von einer Pseudoprogression zu unterscheiden. Siehe auch: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28718993 (Our study demonstrates that quantitative PET/MRI parameters in combination with DSC pMRI provide the best diagnostic utility in distinguishing radiation necrosis from tumor recurrence in treated GBMs)
Für den Patienten ist es wichtig, darauf zu bestehen, dass der Arzt abklärt, ob ein Progress oder ein Pseudo-Progress vorliegt. Damit vermeidet man, dass Therapien eingeleitet werden, die gar nicht erforderlich sind, z.B. eine Operation, weil man fälschlicherweise eine KM-Anreicherung nicht als Pseudoprogress erkannt hat.
Pseudoprogession durch Immuntherapie
Auch bei der immuntherapeutischen Behandlung mit Nivolumab, einem Checkpoint-Inhibitor, kann Pseudoprogression auftreten. In http://neuro-oncology.oxfordjournals.org/content/early/2016/12/29/neuonc.now265.extract; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28039369 wird von einer Nivolumab-Behandlung berichtet, die, obwohl klinisch erfolgreich, von Wachstum des Ödems und der Kontrastmittelaufnahme begleitet war, was mit „immune cell infiltration and inflammation“ in Verbindung gebracht wird. In einem anderen Fall hat man wegen der starken Kontrastmittelzunahme nach Nivolumab operiert und keinen Tumor gefunden.
Auch bei der Immuntherapie wird es für möglich gehalten, dass eine Zunahme der Kontrastmittelanreicherung zusammenhängt mit einer durch die Immuntherapie verursachten erhöhten Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke http://www.brainlife.org/fulltext/2017/Ellingson_BM170405%C2%B0.pdf. Man steht mit Untersuchungen dazu aber erst am Anfang.
*Es sollte aber auch gesagt werden, dass bei GBM-Patienten nicht alle Teile der Blut-Hirn-Schranke notwendigerweise durchlässig werden https://doi.org/10.1093/neuonc/nox175 (Is the blood-brain barrier really disrupted in all glioblastomas? – A critical assessment of existing clinical data). Solche Teile dürften nicht im MRT zu sehen sein und sind auch für Anti-Tumor-Medikamente schlecht erreichbar und daher nicht durch sie heilbar.
Spätfolgen der Behandlung
In einer neueren (2017)Veröffentlichung wird darauf hingewiesen, dass Behandlungseffekte auch noch sehr spät, 3 Jahre nach der Radiochemotherapie, beobachtet werden können, die klinisch und radiographisch als Tumorprogress erscheinen, bei denen die pathologische Analyse jedoch keinen aktiven Tumor zeigt. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28718307 .
Kann man die Standard-Behandlung modifizieren ?
Die mediane Lebensdauer beim Stupp-Protokoll ist zu 14,6 Monaten, und zwar gemittelt über methylierte und nicht methylierte Tumoren. Das ist nur 2 Monate länger verglichen damit, wenn nur bestrahlt wird. So arg viel bringt das Temodal also nicht.
Dies führt dazu, dass von einigen Ärzten versucht wird, durch Modifikationen des Stupp-Protokolls zu verbesserten Ergebnissen zu kommen. Modifikationen dürften jedoch nicht ausreichen. Man sollte versuchen, durch grundsätzlich neue Ansätze (additiv oder alternativ) den Tumor stärker zu bekämpfen, unabhängig davon, ob die Kasse das bezahlt oder nicht. Angesichts der schlechten Bilanz des Stupp-Protokolls können die Patienten meiner Meinung nach dadurch nur gewinnen.
Es ist immer wieder versucht worden, durch Änderung der Dosis und/oder des Einnahmeschemas während der adjuvanten Phase (z.B. tägliche („metronomische“) Einnahme anstelle 5/23) zu einem besseren Behandlungsergebnis zu kommen. Prof. Herrlinger, Bonn, hat auf der Informationsveranstaltung der Hirntumorhilfe in Würzburg am 29. Oktober 2016 angegeben, all diese Versuche seien leider erfolglos geblieben. In einer Arbeit aus 2011, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28023891 , wird gezeigt, dass mit dem Schema 3 Wochen Temodal - 1 Woche Pause bei halber Dosis keine Lebenszeitverlängerung erreicht wird.
Boswelliasäuren (Weihrauch) sind in geringen Konzentrationen Zellgifte. Man hat jedoch noch nicht herausgefunden, ob diese Eigenschaft therapeutisch gegen das Glioblastom genutzt werden kann. Weihrauch in der GBM-Therapie ? (2016). Die im Labor (in vitro) nachgewiesene zytotoxische Eigenschaft von Weihrauch könnte es als gerechtfertigt erscheinen lassen, Weihrauch zusätzlich zur Standard-Behandlung einzunehmen, wie es viele Patienten machen.
Hin und wieder wird über die Einnahme von Cannabis berichtet. Sehr gute Informationen hierzu findet man auf der Webseite: http://dr-grotenhermen.de/ . Im Februar 2017 wurden die interessanten Ergebnisse einer klinischen Studie mit Cannabis bei Glioblastom-Patienten bekanntgegeben:
http://www.cannabis-med.org/german/bulletin/ww_de_db_cannabis_artikel.php?id=505&search_pattern=Glioblastom#1 (Als Suchwort Glioblastom eingeben).
Hingewiesen sei auch auf: https://forum.hirntumorhilfe.de/neuroonkologie/cannabis-als-medizin-eine-nuechterne-betrachtung-12836.html .
Standard-Behandlung auch für alte Patienten ?
Grundsätzlich ja. Nur wenn der Gesundheitszustand nicht gut genug sein sollte, was bei alten Patienten eher vorkommt, kann überlegt werden, auf die kombinierte RCT-Behandlung zu verzichten. Das zahlenmäßige Alter allein ist kein Ausschlusskriterium. https://ro-journal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13014-017-0809-9 . Dies wird durch eine neuere Untersuchung (2019) bestätigt: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cam4.2754 .
In http://www.egms.de/static/de/meetings/dgnc2017/17dgnc533.shtml wurde gefunden :
Frequency of severe complications, dependency and mortality was equally low in both octogenarians and controls, which supports indication for neurosurgery in the elderly.
(Die Häufigkeit schwerer Komplikationen, die Abhängigkeit und die Sterblichkeit waren bei einem mittleren Alter von 84 Jahren ebenso niedrig wie mit 67 Jahren, eine Operation ist also auch im hohen Alter angebracht.)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30659523, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31933259 : In 2019/20 wurde publiziert: Rebestrahlung und Reoperation nach einem Rezidiv haben bei Patienten über 65 Jahren vergleichbare Resultate zu den Resultaten bei jüngeren Patienten.
Ödem-Behandlung mit Cortison oder Weihrauch?
Gegen ein Hirnödem (Hirnschwellung) wird oft Cortison (Dexamethason) eingesetzt. Es wird auch deswegen gern verwendet, weil es rasch wirkt.
Dexamethason hemmt jedoch das körpereigene Immunsystem, sodass dieses nur noch eingeschränkt in der Lage ist, den Glioblastom-Tumor zu bekämpfen. Eine neue Untersuchung* hat nun gezeigt, das Dexamethason in der Tat die Wirksamkeit der TTF- und der Chemo-Therapie bei der Rezidivbehandlung behindert. Bei einer TTF-Behandlung und einer täglichen Dexamethason-Gabe > 4,1 mg wird die Gesamtüberlebenszeit signifikant reduziert, es kann sich dabei um mehrere Monate handeln. (TTF = Tumor Treating Fields)
Auch eine Cortisongabe nach der Operation aber noch vor der kombinierten Radiochemotherapie (RCT) verringert die Lebensdauer erheblich, um mehrere Monate **.
Es wird auch vermutet, dass Dexamethason das Ausbreiten des Glioblastoms fördert ***.
Als Konsequenz aus diesen Ergebnissen sollten Patienten mit dem behandelnden Arzt dringend besprechen, wie die Dexamethason-Dosis so weit wie möglich verringert und durch Weihrauch ersetzt werden kann, wenn eine Ödem-Bekämpfung erforderlich ist. Weihrauch wirkt entzündungshemmend und kann daher gut bei der Ödembekämpfung verwendet werden.
Onkopedia-Weihrauch; Weihrauch-Cortison an der Uni-Klinik Münster; Weihrauch-Cortison an der Charité
*Dexamethasone exerts profound immunologic interference on treatment efficacy for recurrent glioblastoma
ET Wong u.a. Br J Cancer. 2015 Jul 14; 113(2): 232–241. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4506397/ . http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26125449. Zu dieser Veröffentlichung gibt es eine Anmerkung und eine Antwort auf die Anmerkung.
** https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27444431 , *** https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29328002
Krampfanfall (epileptischer Anfall)
Ein Krampfanfall ist nicht nur ein typisches Anzeichen für einen bis dahin nicht entdeckten Hirntumor, ein epileptischer Anfall tritt beim Glioblastom auch zu ca. 30 % aller Fälle während der Behandlung auf. Nach einem Krampfanfall wird der Patient mit Antiepileptika, z.B. Keppra oder Valproat, behandelt. Eine vorbeugende Behandlung mit Antiepileptika (AED Antiepilectic Drug) ist nicht üblich: Keine Evidenz für den Vorteil einer AED Prophylaxe, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24328881, das wird durch eine Veröffentlichung in 2021 bestätigt: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34174071/ .
Ein Krampfanfall tritt meist plötzlich auf, ohne Vorankündigung. Angehörige müssen sich deshalb unbedingt bei dem behandelnden Arzt rechtzeitig informieren, was sie zu tun haben, wenn ein Patient einen epileptischen Anfall erleiden sollte.
Es ist vermutet worden, dass Antiepileptika mithelfen, ein Glioblastom zu bekämpfen. Neuere Untersuchungen haben diese Vermutung nicht bestätigt https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27377653, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26786929 .
Das Auftreten von Krampfanfällen wirkt sich nicht auf das Überleben aus https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30888031 .
Was ist zu tun, wenn ein Rezidiv auftritt ?
Falls der Tumor nach der Operation wiederkommt, falls also ein Rezidiv (recurrence) auftritt, egal ob während der Standardbehandlung oder danach, ist keine Standardtherapie definiert.
In der Praxis wird bei der Chemotherapie von Ärzten und Kliniken u.a. Temozolomid (“Rechallenge“) und CCNU (Lomustin) + Avastin vorgeschlagen (obwohl in Deutschland Avastin weder in der Primärtherapie noch beim Rezidiv zugelassen ist), daneben auch PCV (Procarbazin, CCNU, Vincristin). Man hält sich an die Chemotherapeutika, die man schon ganz früher beim primären Glioblastom eingesetzt hat. Das mediane Überleben nach Auftreten des Rezidivs ist bei TMZ und PCV mit etwa 7 Monaten gleich groß TMZ und PCV beim Rezidiv.
Avastin allein und in Kombination mit anderen Chemotherapeutika ist nicht besser als Temozolomid allein (Status GBM-Avastin-Therapie 2014); auch Avastin + CCNU ist keine Ausnahme: Avastin+CCNU: keine Verbesserung, Avastin+CCNU deutsch 2015. Auch wenn man Irinotecan zu Avastin hinzunimmt, wird das Gesamtüberleben nicht geändert. Avastin+Irinotecan 2009,. Avastin+Irinotecan 2016 Eine aktuelle Übersicht über die derzeitigen (Anfang 2016) Therapieoptionen bei einem GBM-Rezidiv findet man in Therapieoptionen Rezidiv Anfang 2016. Die Kassen brauchen Avastin im Rezidiv nicht zu bezahlen: Entscheidung des Bundessozialgerichts 2016: BSG 12/2016 Avastin nicht erstattungspflichtig .
Es gibt keine Richtlinien darüber, ob und wie man noch einmal bestrahlen soll, wenn ein Rezidiv auftaucht. In https://ro-journal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13014-017-0928-3 wird der aktuelle Erfahrungsstand (August 2017) angegeben: Die Frage, ob eine Rebestrahlung etwas bringt wird immer noch kontrovers diskutiert, belastbare Studienergebnisse fehlen.
Die Untersuchungen darüber, was denn beim Rezidiv am besten wirkt, sind auch deshalb schwierig durchzuführen, weil die Behandlungen bis zu dem Zeitpunkt, an dem das Rezidiv auftritt, bei den Patienten oft ganz unterschiedlich sind. Um die Auswirkung unterschiedlicher Erstbehandlungen auszuschließen, sind jetzt Untersuchungen an der Uni Münster durchführt worden, bei denen nur solche Rezidivpatienten behandelt wurden, die bis zum Rezidiv alle gleich behandelt worden waren: alle hatten genau das Stupp-Protokoll durchlaufen, also nur Bestrahlung und nur Temodal, keine sonstigen Behandlungen. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32016497. Alle Patienten wurden nach dem Rezidiv bestrahlt, mit bis zu 30 Gray, falls möglich wurde resiziert. Bemerkenswerte Ergebnisse: 1. Man kann durchaus noch einmal bestrahlen, auch wenn schon 60 Gray erreicht wurden. 2. Die nochmalige Chemotherapie mit Temodal („Rechallenge“) scheint besser zu sein, als wenn man zu einer neuen Chemotherapie übergeht (z.B. PCV). 3. Aber: die mediane Überlebensdauer liegt bei nicht mehr als 10 Monaten, auch wenn man Bestrahlung, Chemotherapie und falls möglich nochmalige Operation anwendet.
Man weiß nicht, wie man ein Glioblastom-Rezidiv am besten behandelt und man ist, egal was man macht, nach dem Rezidiv auf ein Überleben von ungefähr 10 Monaten beschränkt. Wenn man angesichts dieser Therapiesituation wirklich alle Chancen nutzen will, so muss man Patienten auch mit den Therapien behandeln, die zwar noch nicht die vorgeschriebenen Studien absolviert haben, die jedoch aufgrund bisheriger klinischer Erfahrungen eine Aussicht auf Heilung erwarten lassen.
Solche Therapien sind nachstehend unter “Glioblastom-Neue Therapien“ aufgeführt. Jeder Patient sollte in Zusammenarbeit mit Ärzten und Kliniken diese Therapien daraufhin prüfen, welche Chancen sie ihm bieten.
Meine Erfahrung ist, dass nur wenige Ärzte Neue Therapien kennen. Man meint als Patient oder Angehöriger oft, dass Glioblastom-Ärzte immer danach Ausschau halten und jeden Strohhalm ergreifen, der beim Glioblastom helfen könnte. Diese Aufgabe muss von den Betroffenen selbst übernommen werden. Dabei darf man sich von einer ablehnenden Haltung des Arztes, egal wie prominent dieser ist, nicht irritieren lassen und sollte bereit sein, zu einem anderen Arzt zu wechseln.
Der Arzt erarbeitet dann aufgrund seiner persönlichen Einschätzung für das individuelle Krankheitsbild einen Behandlungsvorschlag. Er kann dabei all die Behandlungen einsetzen, die eine positive Auswirkung auf den Krankheitsverlauf versprechen, ganz unabhängig davon, was andere Ärzte oder Tumorboards empfehlen.
Es ist ganz wichtig, dass ein Rezidiv früh erkannt wird. Dann ist es noch klein und die Behandlungschancen sind besser. Wenn das Rezidiv kleiner als 3,5 cm und gut umschrieben ist, kann es im Prinzip mit der Photodynamik (PDT) behandelt werden, und zwar auch dann wenn es konventionell nicht operiert werden kann. Die PDT ist eine wichtige und oft bessere Methode als die Operation. Man kann dies aber nur nutzen, wenn man rechtzeitig das Rezidiv entdeckt. Deswegen darf der Abstand zwischen den Kontroll-MRT höchstens 1 ½ Monate sein.
Kann man ein Rezidiv operieren?
Diese Frage ist mehrfach untersucht worden. Aktuelle Ergebnisse wurden im November 2019 in https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31739155 veröffentlicht (Craniotomy for recurrent glioblastoma: Is it justified? A comparative cohort study with outcomes over 10 years.). Danach kommt eine Operation des Rezidivs (“Re-operation“) nur bei etwa einem Viertel aller Patienten überhaupt in Betracht, weil nur dann der Tumor weit genug von sensiblen Hirnregionen oder Blutgefäßen entfernt ist.
Kann eine Ernährungsumstellung helfen ?
Diese Frage wird immer wieder gestellt. Als meine Frau an einem Glioblastom erkrankte, habe ich ebenfalls sofort gedacht, vielleicht kann ich etwas mit einer Ernährungsumstellung erreichen und habe mit ketogener Ernährung angefangen. Aber genützt hat es nichts. Und ich muss auch zugeben: Als Gesunder kann man sich geschmacklich leicht umstellen. Aber wenn man krank ist, Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Verstopfung, leichte Lähmungen und Ähnliches hat und ständig untersucht wird, ob nicht doch ein (nur schwer therapierbares) Rezidiv aufgetaucht ist, und dann noch auf hin- und wieder gegessenes Süßes verzichten soll, so ist das falsch. Es gibt auch keine medizinische Evidenz, dass das hilft. Eine aktuelle Stellungnahme findet man in:
Eine Untersuchung aus 2018 fand, dass der wichtigste Ketonkörper 3-OHB das Zellwachstum und die Wirksamkeit von Chemotherapie und Bestrahlung bei Brustkrebszellen überhaupt nicht beeinflusst. Es fehlt also an einem biologischen Hinweis, es bei Krebs mit ketogener Diät zu versuchen. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5996481/ .
Individueller Heilversuch (Individuelle Heilbehandlung)
Individuelle Heilversuche sind keine Forschung und müssen daher einer Ethikkommission nicht zur Genehmigung vorgelegt werden. In der Praxis sieht das jedoch anders aus, insbesondere in Kliniken. Ethikkommissionen sind bei der Genehmigung von individuellen Heilversuchen mit neuen Therapien sehr restriktiv: Meistens dürfen nur sehr wenige (ca. 10) Patienten behandelt werden, bei einer größeren Zahl wird verlangt, eine Studie durchzuführen.
Es gibt eine juristische Dissertation aus dem Jahre 2014, in der dargelegt wird, dass die in Deutschland übliche Praxis, individuelle Heilversuchsreihen nur bis zu ca. 10 Patienten zu genehmigen, rechtlich nicht haltbar ist. https://opus.bibliothek.uni-augsburg.de/opus4/files/3163/F_Huber_Diss_iHvuKe.pdf .
Individueller Heilversuch und Studie sind zwei verschiedene Dinge. Das eine ist Behandlung, das andere Forschung. Beide können mit vielen oder mit wenigen Patienten durchgeführt werden. Es ist daher falsch, beide anhand der Patientenzahl zu unterscheiden. Für einen individuellen Heilversuch gibt es keine gesetzlich vorgeschriebene Höchstgrenze der Patientenzahl.
Neue Therapien – Übersicht und Links
Informationen zu den aufgeführten Therapien erhält man mit Hilfe der angegebenen links und von den unter Kontakt/Auskunft angegebenen Ärzten, die individuelle Fragen beantworten und individuell Beratungen anbieten.
Über die aufgeführten Neuen Therapien habe ich versucht, mich persönlich gründlich zu informieren. Fast immer bin ich zu den Ärzten und Kliniken hingefahren, z.T. mehrfach, habe mit den Ärzten gesprochen und weiß daher, dass diese Ärzte mit ihren Therapien den Patienten helfen wollen und über klinische Erfahrungen mit den Therapien verfügen.
Wenn etwas unklar ist, so können Sie mit einer email nachfragen: Claus Voigt, c.g.voigt@web.de
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Intra-tumorale Sauerstoff-Ozon-Therapie
Einleitung eines Ozon-Sauerstoffgemischs in den Resektionsraum |
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ol.2018.9397 Megele, R. u.a. Intra-tumoral treatment with oxygen-ozone in glioblastoma: A systematic literature search and results of a case series. Oncology Letters: Published online on: September 5, 2018 Die Langfassung kann aus dem Link heruntergeladen werden.
http://2013.braintumor-berlin.de/node/25 Poster Presentation R. Megele, A. Kleindienst u.a. Local treatment with Ozone/Oxygen in recurrent glioblastoma results in tumour control at 6 months – a case report |
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Bei der lokalen Ozontherapie wird gleich nach der Operation ein Ozon-Sauerstoff-Gemisch in die Resektionshöhle geleitet. Realisiert wird dies mit einem kleinen unter der Kopfhaut angelegten Reservoir (Rickham-Reservoir), von dem das Gas über einen Katheter in den Resektionsraum injiziert wird, was ca. 5 Minuten dauert. Das Anlegen des Reservoirs ist ein neurochirurgisches Standardverfahren. Das Reservoir wird in der Regel am Ende der Operation des Glioblastoms, d.h. ohne zusätzlichen Eingriff eingesetzt. Das Reservoir wird im Abstand von 4 Wochen nachgefüllt, ambulant. Es handelt sich prinzipiell um eine Dauertherapie. Die lokale Behandlung mit Ozon/Sauerstoff wurde von den Patienten meist gut vertragen. Anschließend an die Operation wird die konventionelle Stupp-Therapie durchgeführt.
Die Ergebnisse der Veröffentlichung vom September 2018 sind: Es wurden 5 Glioblastom-Patienten behandelt, alle 5 Patienten haben deutlich länger überlebt haben als es mit konventionellen Behandlungen möglich gewesen wäre. Bei vier Patienten wurde die Therapie nach einem Rezidiv eingesetzt, diese Patienten überlebten nach dem Rezidiv 11, 27, 33 und 37 Monate. Zum Vergleich: Die Reoperation liefert als beste Rezidivbehandlung ein medianes Überleben von etwa 12 Monaten. Der fünfte Patient wurde gleich nach der Erstoperation mit Sauerstoff-Ozon behandelt, er hat bis jetzt (2020) ohne Rezidiv eine Lebensdauer 7 Jahren erreicht. Das Gesamtüberleben nach Erstdiagnose aller Patienten ist 16, 31, 40, 46 und 53 Monate, median 40 Monate (3,3 Jahre), mit dem Stupp-Protokoll erreicht man ein medianes Überleben von 14,6 Monaten (1,2 Jahren).
Diese guten Ergebnisse können nicht durch günstige prognostische Faktoren erklärt werden: Bei nur einem Patienten lag eine IDH-Mutation vor, die mittlere MGMT-Promoter-Methylierung wird mit 5% angegeben, so dass man im Mittel von einer fehlenden Methylierung ausgehen muss.
Ich bin der Meinung, dass aufgrund dieser sehr guten Ergebnisse jeder GBM-Patient mit der O2-O3-Therapie behandelt werden sollte. Dabei kommt für mich primär die Behandlung gleich bei der Erstoperation in Betracht. Da ein gerade mit GBM diagnostizierter Patient die Therapie nicht kennt, wird es Aufgabe der Neurochirurgen sein, zu prüfen, wie diese Therapie in einem gegebenen Fall am besten eingesetzt werden kann. Individuelle Heilversuche mit der Sauerstoff-Ozon-Therapie haben ein hohes Potential, die katastrophale Therapiesituation beim Glioblastom entscheidend zu verbessern, insbesondere bei fehlender Methylierung. Neurochirurgische Fortschritte haben bisher schon zu deutlichen besseren GBM-Krankheitsverläufen geführt, etwa durch die Verlängerung der Lebensdauer durch Anwendung von 5-ALA bei der Operation und durch die Photodynamik. Ich halte es für möglich, dass das auch mit der Sauerstoff-Ozon-Therapie so sein wird.
Der klinische Einsatz der Therapie hat begonnen. Wegen Einzelheiten wenden Sie sich bitte an Herrn Priv.-Doz. Dr. Megele. |
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Einsatz von 9 Medikamenten, die keine Krebsmittel sind und bereits für andere Zwecke zugelassen sind oder vermarktet werden. Gleichzeitig mit den 9 Medikamenten wird Temodal eingenommen. |
Ausführliche Beschreibung CUSP9 2013
Ausführliche Beschreibung CUSP9*2014
https://en.wikipedia.org/wiki/CUSP9
CUSP9 SNO 2017 , CUSP9 SNO 2018
https://www.anticancerfund.org/sites/default/files/attachments/poster_sno.pdf
Pressemitteilung deutsch SNO 2018
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Prof. Dr. M.-E. Halatsch Ab 1.2.2021: Neurochirurgische Klinik Kantonsspital Winterthur Brunngasse 30 CH-8401 Winterthur
Ab sofort erreichen Sie Herrn Prof. Halatsch unter mh@neurosurgicaloncology.org. Herr Prof. Halatsch ist seit dem 01.01.2021 nicht mehr an der Universitätsklinik Ulm tätig.
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Konzept: In einem Glioblastom sind wie in allen Tumoren Wirkungspfade des Körpers für Zellvermehrung und -ausbreitung so umfunktioniert, dass ein unkontrolliertes Tumorwachstum entsteht; zugleich entwickelt der Tumor Ausweichmechanismen, um der durch Chemotherapeutika verursachten Apoptose (Zellselbstmord) zu entgehen. Die Antitumorstrategie bestand bisher fast ausschließlich darin, gegen einzelne, ausgesuchte Wirkungs- und Ausweichpfade gezielt Medikamente zu entwickeln (targeted therapy). Dieses Vorgehen ist beim Glioblastom bisher ohne Erfolg geblieben.
CUSP9 ersetzt den Einzelangriff durch die Verwendung einer Vielzahl von Medikamenten, damit der Tumor nicht mehr von einem blockierten Wirkungspfad zu einem noch nicht blockierten ausweichen kann. Es wurden systematisch solche Medikamente ausgewählt, die keine Antikrebsmittel sind, die jedoch bei den für ein GBM wichtigen Wirkungs- und Ausweichpfaden therapeutisch wirksam und zugelassen sind. Nachdem im Labor an Tumorzellen die Wirksamkeit des Konzepts gezeigt werden konnte und erste klinische Tests eine gute Verträglichkeit ergaben, begann im Herbst 2014 die klinische Behandlung im Rahmen „Individueller Heilversuche“ an der Uni-Klinik Ulm. Die Ergebnisse sind auf der SNO 2017 vorgetragen worden: https://academic.oup.com/neuro-oncology/article-abstract/19/suppl_6/vi90/4591063?redirectedFrom=fulltext. Sechs von acht Patienten hatten eine Tumorverkleinerung durch CUSP9.
Die 9
Medikamente von CUSP9v3 sind: Sertralin / Captopril / Itraconazole / Ritonavir (Norvir) / Auranofin (Ridaura)
Eine CUSP9 Studie begann Ende 2016 in Ulm. Details findet man unter https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02770378?term=CUSP9&rank=1 , http://www.anticancerfund.org/news/press-release-first-patient-enrolled-in-brain-tumor-trial-combining-9-repurposed-drugs-cusp9v3 . An der Studie nahmen nur Patienten mit einem Rezidiv teil. Zu Anfang erfolgte dabei eine Behandlung in Ulm, danach wurde am Heimatort weiterbehandelt. Bei CUSP9 werden ausschließlich Tabletten eingenommen. Die Studie wurde am 31.12.2020 beendet, die Veröffentlichung der Ergebnisse wird vorbereitet. Bei 3 von den 10 Teilnehmern der CUSP9v3-Studie ist nach mehr als 3 Jahren durchgehender Behandlung vom Rezidiv nichts mehr zu sehen.
Im Forum der Hirntumorhilfe gibt es einen Erfahrungsbericht eines Studienteilnehmers (ehmeff): https://forum.hirntumorhilfe.de/neuroonkologie/erfahrungen-mit-cusp9v3-12116.html
Auf der DGNC-Tagung in Würzburg wurden die Zwischenergebnisse der Studie Stand April 2019 vorgestellt:
Conclusion: With close ambulatory monitoring and drug schedule adaptations according to individual side effects, CUSP9v3 appears to be a safe protocol. Assessment of efficiency is preliminary but suggests good tolerability. The mean PFS in the survivor-group is 21.5 months. In light of the encouraging results of this proof-of-concept trial, the planning of a phase II trial is already in progress.
Man sich von einem Arzt seiner Wahl in einem individuellen Heilversuch mit CUSP9 behandeln lassen. Es gibt Fälle, in denen die Krankenkasse diese Behandlung bezahlt.
Es sind keine GBM-Biomarker bekannt, die die Anwendung von CUSP9 ausschließen. Daher wird CUSP sowohl bei positiver als auch fehlender MGMT-Promotor-Methylierung eingesetzt. |
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Mit Lasersonden wird im Tumor reaktiver Sauerstoff erzeugt, der den Tumor zerstört |
PDT wissensch. Ergebnisse (2013) https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/16/suppl_5/v19/1052763?searchresult=1. Bericht Mirka Dax (2006) PDT und Langzeitüberleben (2015) Gute PDT-Ergebnisse bei primären nicht operablen Tumoren (2015) |
Prof. W. Stummer Prof. N.Thon
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Bei der PDT wird Laserlicht mit dünnen Lichtleitern durch den Schädel zu den Tumorzellen geführt. Ein Photosensibilisator in den Tumorzellen wird durch die Lichtbestrahlung aktiviert und leitet mit reaktivem Sauerstoff einen toxischen Prozess gegen die Tumorzellen ein. Das PDT-Verfahren hat folgende Eigenschaften: - Es können operable und nicht-operable Tumore bis 4 cm behandelt werden, primär oder rezidivierend. - Es gibt keine negativen Wechselwirkungen mit Strahlen- oder Chemotherapie. - Als unerwünschte Nebenwirkung kann eine Ödembildung auftreten, die allerdings rasch abklingt. - Das Behandlungsrisiko entspricht dem einer mehrfachen Biopsieentnahme, entsprechend der Platzierung mehrerer Lichtleitfasern in den Tumor (typisch vier bis acht). Die PDT wird eingesetzt bei der Behandlung umschriebener, also gut abgegrenzter Tumore. Es liegt langjährige Therapieerfahrung vor. Um eine genügende Sauerstoffverfügbarkeit zu gewährleisten ist eine vorangegangene Behandlung mit Angiogenesehemmern (z.B. Avastin) ungünstig.
In Deutschland wurde bereits vor mehr als 10 Jahren Mirka Dax, eine Langzeitüberlebende, mit der PDT erfolgreich behandelt. Bericht Mirka Dax.
In einem aktuellen Bericht (2015) wird die photodynamische Behandlung von 15 Patienten mit nicht operierbarem primärem Glioblastom mit der konventionellen Resektion operierbarer Glioblastome verglichen. In beiden Fällen wurde nach der Tumorentfernung die Standard-Behandlung mit TMZ nach Stupp angeschlossen. Die PDT-Patienten hatten nach 3 Jahren eine Überlebensrate von 55 %, bei den konventionell operierten Patienten waren es nur 21 %. Gute PDT-Ergebnisse bei primären nicht operablen Tumoren (2015).
Eine beträchtliche Anzahl von PDT-Patienten sind Langzeitüberlebende, über eine mögliche Ursache wird in PDT und Langzeitüberleben berichtet. (SNO-Konferenz 2015, 20th Annual Society For Neuro-Oncology Annual Scientific Meeting And Education Day November 19-22, 2015 - San Antonio Marriott Rivercenter
Für die Behandlung eines Primärtumors mit der PDT gibt ein Studienankündigung, die auch auf meiner Studienseite www.glioblastom-studien.de aufgeführt ist, mit einer Kurzbeschreibung in Deutsch. (In Englisch: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03897491). Ich nehme an, dass die Rekrutierung im Frühjahr 2021 beginnen wird. Das bedeutet aber nicht, dass man bis dahin beim Primärtumor auf die PDT-Behandlung verzichten muss. Wie schon bis jetzt kann man sich in Münster mit der PDT im individuellen Heilversuch behandeln lassen, sowohl beim Primärtumor als auch beim Rezidiv. Bitte nutzen Sie das aus und fragen in Münster(Prof. Stummer) an.
Nach meinem Eindruck macht es medizinisch keinen Unterschied, ob man sich mit der PDT im individuellen Heilversuch oder in einer Studie behandeln lässt. In beiden Fällen geben die Ärzte ihr Bestes, um dem Patienten zu helfen. Es macht also keinen Sinn, auf eine Studie zu warten, das gilt für Primärtumore und für Rezidive gleichermaßen.
Man muss allerdings sagen, dass beim Primärtumor die PDT-Behandlung praktisch immer von der Klinik (und nicht vom Patienten) initiiert werden wird, da ein gerade mit GBM diagnostizierter Patient nicht weiß, welche Behandlungsmöglichkeiten es gibt. Bevor er sich über Behandlungsoptionen informieren kann, ist er schon operiert und dann ist es für die PDT zu spät, es sei denn er wird in München, Münster oder Köln operiert. Aber beim Rezidiv kann die PDT eine gute Option darstellen, wenn das Rezidiv noch kleiner als 4 cm und umschrieben ist. Deswegen ist es sehr wichtig, während der Standardbehandlung möglichst oft eine MRT-Kontrolle zu machen, damit im Falle eines Rezidivs dieses noch nicht zu groß ist.
Die Photodynamik wirkt, ebenso wie eine OP, nur lokal, dort wo der Tumor im MRT gesehen wird. Die vielen, im MRT nicht sichtbaren Tumorteile werden, ebenso wie bei einer OP, nicht erfasst. Diese müssen durch eine nachfolgende systemische Behandlung bekämpft werden. Das kann z.B. mit CUSP9 geschehen.
Ganz neu oPDT. (Januar 2020) Bei der oPDT (offene PDT) wird die PDT angewendet nachdem operiert wurde. Die Lasersonden werden in die Resektionshöhle gehalten und bestrahlen die Wand der Resektionshöhle. Über erste Ergebnisse wird in https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31978877 und https://thejns.org/view/journals/j-neurosurg/aop/article-10.3171-2019.11.JNS192443/article-10.3171-2019.11.JNS192443.xml berichtet. |
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Methadon
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Kombination aus D,L-Methadon und konventioneller (Temodal) Therapie
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http://www.hirntumor.de/forum/index.php/topic,9592.0.html
https://www.facebook.com/ 2 Gruppen: Methadon auch ein Krebsmittel ? und Methadon das Ende von Krebs ? Beim Suchen nach diesen Gruppen muss man das Wort Methadon weglassen, also z.B. nur ‘das Ende von Krebs‘ eingeben
Methadon ist verträglich mit der Standard-Therapie 2017 In dieser wissenschaftlichen Veröffentlichung heißt es:
D,L-Methadon kann in sicherer Weise mit einer Standard-Gliom-Chemotherapie kombiniert werden ohne dass das Risiko für Toxizität oder für vegetative Symptone wie erhöhter Puls, Schwitzen oder Unruhe erhöht wird.
https://www.jameda.de/gesundheit/krebs/methadon-zur-krebsbehandlung/
https://www.youtube.com/watch?v=T5WMLT5wyoI&spfreload=5
Wann ist die Methadonanwendung rechtlich zulässig ?
https://www.aeksh.de/aerzteblatt/2017/10 Artikel auf Seite 32
D,L-Methadon erhöht den zytotoxischen Effekt konventioneller Krebstherapien Frau Dr. Friesen fasst ihre Arbeiten auf Deutsch zusammen.
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Dr. Claudia Friesen
https://methadon-krebsbehandlung-verein.de/
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Erfahrungsberichte
Die folgenden Erfahrungsberichte sind von Patienten, deren Behandlung ganz entscheidend von ihnen selbst mitbestimmt wurde. Sie haben Therapieempfehlungen kritisch hinterfragt und durch eigene Initiativen und Recherchen auf den Behandlungsweg wesentlich Einfluss genommen. Eigene Aktivitäten des Patienten und seiner Angehörigen dürften ein wichtiger Bestandteil einer erfolgreichen Tumorbehandlung sein.
Mirka Dax Erstdiagnose 2001
Dieser Erfahrungsbericht, in dem Mirka Dax erfolgreich mit der Photodynamik behandelt wurde, endet im Jahre 2006. Danach ist Mirka Dax weiterbehandelt worden. Mirka Dax ist 2013 gestorben, jedoch nicht am Glioblastom ( https://forum.hirntumorhilfe.de/neuroonkologie/nachruf-mirka-dax-7206.html ). Mirka Dax hat mir in 2013 gesagt, das Thema Hirntumor sei für sie abgeschlossen, Mirka Dax war eine Langzeitüberlebende.
Peter Luu Erstdiagnose 2003
Peter Luu ist heute (2017), 14 Jahre nach der Erstdiagnose, ein Langzeitüberlebender (http://www.peter-luu.de/motivation.html )
Jürgen Eggers Erstdiagnose 2006
Am 21.10. 2006 wurde bei mir ein Glioblastom links temporal-parietal festgestellt, ich war damals 29 Jahre alt. Nach wochenlangen Kopf- und Nackenschmerzen bin ich am besagten Tag zuhause zusammen gebrochen. Mit sehr heftigen Schmerzen, in Begleitung von Tobsuchtsanfällen, wurde ich ins Krankenhaus gebracht.
Im Krankenhaus wurde ein hirneigener Hirntumor festgestellt. Das Ärzteteam entschloss sich auf Grund meiner kritischen Situation sofort zu operieren. Ich danke den Ärzten für diese schnelle Entscheidung. Nach der Operation war der Tumor im MRT nicht mehr zu sehen!
Die erste Therapie im Anschluss war eine Polychemotheraphie (PCV). Diese musste nach dem ersten Zyklus im Januar 2007 abgebrochen werden aufgrund erhöhter Leberwerte. Seitdem bekomme ich hochdosiertes Alphacalcidol in der Menge 2,5 Mikrogramm ( pro Tag ). Es wurde nach der Operation keine Bestrahlung vorgenommen. Ich bekomme nur das Alphacalcidol.
Es geht mir sehr gut mit diesem Medikament. Alle 4 Monate gehe ich ins Krankenhaus zur Kontrolle. Dort werden ein MRT und ein EEG geschrieben.
Seit der Erstdiagnose ist alles stabil geblieben auf den MRT-Bildern. Der Tumor ist nicht wieder aufgetaucht seit der Operation. Es werden noch Tests gemacht, um zu sehen ob die Nieren gut arbeiten. Diese könnten geschädigt werden ohne diese Kontrollen.
Einige Werte sind zwar grenzwertig aber im Rahmen. Regelmäßige Blutkontrollen werden auch genommen.
Im Ganzen kann ich mit diesem Medikament gut leben. Es beeinträchtigt mich nicht.
https://forum.hirntumorhilfe.de/neuroonkologie/glioblastom-mit-20-jahren-12077.html
27.03.2017
16:10:37
Ich habe die Diagnose Glioblastom im Alter von 33 Jahren bekommen und lebe
jetzt schon knappe 14 Jahre damit. Wie schon gesagt wurde: Die Statistik gibt
nur einen Mittelwert an und der Krankheitsverlauf ist bei jedem Betroffenen
anders, aber der Schrecken und die Angst befallen jeden, der damit zu tun hat...
Ich wünsche die viel Mut und Stärke, lass dich nicht unterkriegen.
Viele Grüße, frida88.
Piazzolla Erstdiagnose 2005
https://forum.hirntumorhilfe.de/neuroonkologie/ueberleben-nach-glioblastom-11488.html
11.10.2016 11:57:37
Mein Mann bekam die Diagnose 02/2005. Und er ist immer noch da. MRT zeigt nichts Auffälliges. Es war ein schwerer Weg und ist auch nicht ohne Spuren an ihm und mir vorüber gegangen. Aber es gibt sie doch, diese Ausnahmefälle. Und mein Mann ist einer davon.
Alles Gute und nicht die Hoffnung verlieren!!
Piazzolla 10.01.2018 11:24:09
Hallo, eigentlich müsste ich das Thema ändern in "Überleben mit Glioblastom".
Im Sommer/Juli letzten Jahres hat es ihn/uns wieder erwischt. Nach 7 Jahren Ruhe und Erstdiagnose 2005. Beim Kontroll-MRT war ein ca 6 cm großes Rezidiv entdeckt worden. Das hat uns so geschockt, dass wir den Boden unter den Füßen verloren hatten.
Inzwischen ist mein Mann bei Chemo Nr. 5 angekommen. Das MRT zeigt, dass das Mistding wieder kleiner wird.
Mein Mann hat nach seit der Biopsie eine Rechtsseitenlähmung und kann jetzt gar nicht mehr sprechen. Verstehen tut er alles. GsD. Er hat sich gegen eine nochmalige OP entschieden. Die Gehirn-Biopsie und deren Folgen waren schon schlimm genug.
Alles nicht einfach....
LG Piazzolla
Piazzolla 15.5.2021
Hallo, melde mich nach langer Zeit wieder. Mein Männe ist im Juni 2019 leider gestorben. Nach unglaublichen 14 Jahren Glioblastom. Diagnose 02/2005. Es war ein sehr harter Überlebenskampf und hat viele Narben hinterlassen. Keinen Tag möchte ich missen, trotz allem.
Frage mich heute, wo wir die Kraft hergeholt haben. Da er fast stumm war, ist alles über mich gelaufen. Er war voller Würde und Eigenwille bis zum Schluss. Er war fast immer voll der Hoffnung. Ein unglaublicher Mann.
Das durfte jetzt mal raus grad.
Herzliche Grüße
Andrea
Gerne geb ich Auskunft über unseren Weg .
10.05.2021 13:13:33 „Teetrinker“ im Forum Hirntumorhilfe
Meine
Frau will über das Thema Glioblastom auch am liebsten gar nichts mehr hören.
Bei der Diagnose 2012 war ihr Wunsch, wenigstens noch so lange zu leben, bis
unsere Tochter 2015 Abitur macht. Trotz des Rezedivs 2016 lebt sie auch über
8 Jahre nach der Erstdiagnose beschwerdefrei ohne Medikamente und unser
Sohn hat sein Abi jetzt auch fast geschafft und wird diese Woche volljährig.
Wir wissen auch nicht, ob es der Operationskunst des Chirurgen, der guten
Erreichbarkeit der Tumore im Gehirn und/oder sonstigen glücklichen Umständen zu
verdanken ist. Meine Frau hat die Chemo beide Male so lange durchgeführt, bis
aufgrund der schlechten Blutwerte die Risiken die Chancen nach Einschätzung der
Onkologin überwogen haben. Ins MRT geht sie alle 4 Monate, wegen Corona hat sie
das Intervall aktuell auf 5 Monate verlängert. Noch länger hält sie die
Unsicherheit im wahrsten Sinne des Wortes im Kopf nicht aus.
Tipps können wir deswegen keine geben, aber immerhin ist es hoffentlich für
Betroffene ermutigend zu hören, dass es solche Fälle auch gibt.
Archiv: Glioblastom – Aktuell
Januar 2021
Herpes Virus G47Δ – Genehmigung für die Behandlung von Gliompatienten in Japan beantragt
Auf der SNO – Konferenz im November 2019 wurden sehr gute Ergebnisse mit dem Onkolytischen Virus G47Δ verkündet, der Virus heißt jetzt Oncolytic Virus Teserpaturev (G47∆).
Darüber habe ich hier in der Archivmeldung vom November 2019 berichtet. Wissenschaftliche Details findet man unter
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5084676/#cas13027-bib-0001 und in https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/21/Supplement_6/vi4/5620161
“The interim analysis showed that the 1-year survival rate of 13 patients was 92.3%”.
Jetzt berichtet die Fa. Daiichi Sankyo, dass Sie in Japan die Genehmigung für die Behandlung von Gliompatienten mit diesem Virus beantragt hat.
https://www.daiichisankyo.com/media/press_release/detail/index_4110.html
Daiichi Sankyo Submits Application for Oncolytic Virus Teserpaturev (G47∆) for Treatment of Patients with Malignant Glioma in Japan
Januar 2020
Mutmacher
https://forum.hirntumorhilfe.de/neuroonkologie/mutmacher-14803.html
November 2019
SNO Konferenz 2019
- Ab welchem MGMT-Wert wirkt CeTeG ?
Aus den CeTeG-Behandlungsergebnissen in deutschen Kliniken ergibt sich, dass Patienten mit einer MGMT-Promoter-Methylierung kleiner als qMSP 2 – 4 vom CeTeG-Protokoll nicht profitieren dürften.
- Herpes Virus G47Δ – Sehr gutes Phase II Studienresultat beim GBM-Rezidiv
Japanische Forscher lehnen sich weit aus dem Fenster: Der künstlich 3-fach mutierte HSV-1 Virus, G47Δ, könnte möglicherweise bald maligne Gliome heilen.
Konferenzbeitrag ATIM-14. RESULTS OF PHASE II CLINICAL TRIAL OF ONCOLYTIC HERPES VIRUS G47Δ IN PATIENTS WITH GLIOBLASTOMA
https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/21/Supplement_6/vi4/5620161
siehe auch: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5084676/#cas13027-bib-0001
Oktober 2019
Informationstag Würzburg 2019 der Hirntumorhilfe – was gab es?
Vortrag Immuntherapie/personalisierte Medizin
Der Schwerpunkt lag auf Forschungsaspekten der Studien NOA16 und NOA21 für IDH-mutierte GBM-Tumore. Bei diesen speziellen Tumoren ist die Überlebenschance zwar deutlich höher als bei anderen GBM-Tumoren, sie kommen jedoch viel weniger vor. Ergebnisse darüber, ob die Impftherapie bei NOA16 und bei der gerade angefangenen NOA21 Studie wirksam ist, gibt es nicht. Das gilt auch für die GAPVAC-Studie, zu der lediglich gesagt wurde, dass die Studie die Durchführbarkeit gezeigt hätte. Wann weitere Studien mit höherer Patientenzahl kommen werden, ist derzeit nicht bekannt.
Vortrag CUSP9v3
CUSP9 zeichnet sich dadurch aus, dass sich GBM-Tumore durch die Behandlung vollständig zurückbilden können. Das hat Prof. Halatsch schon vor mehreren Jahren auf einem DHH-Informationstag an den drei ersten von ihm behandelten Rezidivpatienten gezeigt und das wurde auch jetzt in Würzburg eindrucksvoll anhand von MRT-Aufnahmen nachgewiesen: Nach einer Zeit von Wochen oder Monaten ist das anfangs noch deutlich erkennbare Rezidiv verschwunden.
Bei 4 von den 10 Teilnehmern der CUSP9v3-Studie ist jetzt nach mehr als 15 Monaten CUSP9-Behandlung vom Rezidiv nichts mehr zu sehen.
Die vollständige Rückbildung tritt nicht immer auf, ist aber viel häufiger als bei der Standardtherapie, dort kommt das praktisch nicht vor. Bei TMZ, CCNU etc. ist man schon heilfroh, wenn der Tumor sich nicht vergrößert und sieht das als Rettung an, an eine vollständige Rückbildung wie bei CUSP9 wagt man gar nicht zu denken.
Es wurde auch die MRT-Aufnahmen eines Tumors gezeigt, bei dem CUSP9 nicht erfolgreich war: Schon vor der Aufnahme in die Studie war ein deutliches Wachstum des Rezidivs zu sehen, das so stark war, dass es mit CUSP9 nicht mehr aufgehalten werden konnte.
Das zeigt, dass CUSP9 am besten wirkt, wenn es möglichst früh eingesetzt wird. Die Studie konnte leider nur Patienten aufnehmen, die schon ein Rezidiv hatten, ich bin der Meinung, dass CUSP9 noch bessere Ergebnisse hat, wenn es vorsorglich eingesetzt wird, bevor ein Rezidiv da ist. Medizinisch gesehen gibt es dagegen keine Einwände.
Die CUSP9-Behandlung setzt keine bestimmten Biomarker voraus. Sie kann für Tumore mit und ohne Methylierung, mit und ohne IDH-Mutation eingesetzt werden. Die Nebenwirkungen sind ausführlich dokumentiert, sie sind nicht stärker als bei anderen Zweit- und Drittlinientherapien. Weitere Einzelheiten zu CUSP9 finden Sie auf dieser Webseite im Abschnitt „Neue Therapien“. Herr Prof. Halatsch informiert Sie gerne über Details seiner Therapie.
Bei CUSP9 haben Sie nach den jetzigen Ergebnissen eine große ( ca. 40 % ) Chance, einen Tumor mindestens zeitweise vollständig zurückzudrängen. Die Standardtherapie kann das nicht. Bitten Sie Ihren Arzt, diese einmalige Chance auf Lebenszeitverlängerung mit Ihnen zusammen wahrzunehmen.
Allgemein
Bei mehreren Vor trägen konnte man den Eindruck gewinnen, als ob es bei der Bekämpfung des Glioblastoms ganz entscheidend und vorrangig auf Studien ankäme. Eine solche Einschätzung trifft nicht die Wirklichkeit. Notwendig ist in der GBM-Bekämpfung zuerst die Erarbeitung eines neuen Therapiekonzepts, da die derzeit vorhandenen überhaupt nicht ausreichen. Ohne die Entwicklung neuer Ideen geht überhaupt nichts. Wenn dann ein neues Therapiekonzept erstellt ist, wird es zunächst in individuellen Heilversuchen eingesetzt, und erst wenn diese positiv sind, kommen Studien als letzter Schritt. Studien sind nachrangig. Fortschritt kommt nur durch neue Ideen, nicht durch Studien.
Es war ferner mein Eindruck aus mehreren Vorträgen, dass von manchen Ärzten in der Hinwendung zu „personalisierten“, also auf einen einzelnen Patienten bezogenen Therapien ein Ausweg aus den jahrelangen Fehlschlägen bei zielgerichteten (targeted) GBM-Therapien gesehen wird. Dies lässt sich nicht begründen. Die Wirkungsweise von zielgerichteten Therapien wird nicht dadurch anders und weniger erfolglos, dass man sie personalisiert.
Vielmehr dürfte es so sein, dass zielgerichtete Therapien generell kein geeignetes Therapiemittel gegen Krebs sind, worauf schon Gatenby vor vielen Jahren hingewiesen hat:
„Why targeted therapy does not work“ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22695393. „Der Blick fürs Wesentliche“ in Spektrum der Wissenschaft 2013 /8 / S. 22.
Speziell für das Glioblastom wird in https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31541850 ganz aktuell festgehalten, dass dieser Tumor so viele verschiedene molekulare Wirkungspfade hat, dass es keinen Sinn macht, ihn mit einer nur auf einen einzigen Wirkungspfad ausgerichteten Therapie zu bekämpfen. Der Tumor hat immer genügend Ausweichmöglichkeiten, wenn nur ein einziger Wirkungspfad angegriffen wird. Dies führt dazu, und das wurde im CUSP9-Vortrag deutlich gemacht, dass es viel aussichtsreicher ist, gleichzeitig möglichst viele Wirkungspfade anzugreifen, dann kann der Tumor nicht mehr ausweichen: Das ist das CUSP9-Konzept. Die bisherigen klinischen CUSP9-Ergebnisse stützen dieses Konzept. Temodal allein ist oft erfolglos. Wenn man mit neun zusätzlichen Medikamenten gegen die Ausweichmöglichkeiten und Überlebenswege des Tumors angeht, kann es, auch bei fehlender Methylierung, zu einer Einschränkung oder Rückbildung des Tumors kommen.
September 2019
Nervenzellen feuern Hirntumorzellen zum Wachstum an
Vor einigen Jahren hat man gefunden, dass Neuronen (Nervenzellen) mit GBM-Tumorzellen wechselwirken. https://www.nature.com/articles/cr201565 . Zu diesem Thema ist jetzt eine weitere Veröffentlichung erschienen, auf Deutsch, die zwar keine sofortigen klinischen Auswirkungen haben dürfte, aber anschaulich eine neue Forschungsrichtung beim Glioblastom beschreibt.
Einen Überblick auf Englisch findet man in: https://www.nature.com/articles/d41586-019-02746-7 .
Dass GBM-Tumorzellen mit Neuronen wechselwirken ist im Prinzip eigentlich nicht erstaunlich, wenn man berücksichtigt, dass GBM-Zellen mit Astrozyten verwandt sind. Und bereits die Astrozyten des gesunden Gehirns
wechselwirken stark mit Neuronen über Synapsen. Einen aktuellen Überblick dazu findet man in https://www.physiology.org/doi/full/10.1152/physrev.00024.2014#. Dort wird ausführlich beschrieben, wie Astrozyten am
Signaltransport über die Neuronen beteiligt sind.
September 2019
Der nächste Informationstag der Deutschen Hirntumorhilfe ist am 19. Oktober 2019 in Würzburg.
https://www.hirntumorhilfe.de/projekte/informationstag/anmeldung/
Juni 2019
Kommentar zur DHH-StellungnahmeTumortherapiefelder
Die Deutsche Hirntumorhilfe hat in https://forum.hirntumorhilfe.de/neuroonkologie/dhh-stellungnahme-tumortherapiefelder-14252.html eine neue kontrollierte TTF-Studie gefordert und schreibt dazu im vorletzten Absatz “…..ändert dies nichts an der Tatsache, dass eine weitere klinische Studie mit echter Kontrollgruppe aussteht und es solange keinen ausreichenden Beleg für den Nutzen der Elektrohaube gibt.“
Mein Kommentar dazu ist:
Eine Studie mit Kontrollgruppe ist nicht der einzige Weg zu ermitteln, ob eine neue Therapie den Patienten nützt oder nicht.
Dass eine Behandlung den Patienten helfen kann lässt sich praxisgerecht mit einer Beobachtungsstudie feststellen, bei der als Vergleich die Ergebnisse an Patienten dienen, die nicht mit der neuen Therapie behandelt wurden.
Solche Vergleichsergebnisse mit der Standard- oder anderen Therapien sind für das Glioblastom vorhanden, sie sind in vielen Krankenberichten dokumentiert.
Vorteil einer Beobachtungsstudie
Eine Beobachtungsstudie hat den großen Vorteil, dass die Kontrollgruppe entfällt.
Kein Patient will in eine Kontrollgruppe. In einer Kontrollgruppe wird den Patienten die zu testende, möglicherweise bessere Therapie des Verumzweiges vorenthalten.
Ohne Kontrollgruppe schrecken Patienten nicht mehr vor Studien zurück. Studien werden daher früher beendet, Ergebnisse liegen früher vor, Patienten werden früher von einer neuen Therapie profitieren. Kein Patient mit der Horrordiagnose Glioblastom versteht, warum dieser zum Wohle des Patienten realisierbare Zeitgewinn nicht durch den Einsatz von Beobachtungsstudien anstelle randomisierter Studien realisiert wird.
Es ist eingewendet worden, man würde bei Beobachtungsstudien Daten vergleichen, die zu verschiedenen Zeiten entstanden sind, sodass aufgrund medizinischer Weiterentwicklung ein Vergleich falsche Ergebnisse liefern könnte. Dieses Argument ist nicht stichhaltig. Die medizinische Entwicklung läuft nicht so schnell, als dass aktuelle Jahresdaten als Vergleich nicht ausreichend wären. Zudem weise ich auf die Cochrane-Studie in 2014 hin: “on average, there is little evidence for significant effect estimate differences between observational studies and RCTs“ https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.MR000034.pub2/full .
Eine systematische Auswertung der GBM-Krankenberichte bei allen Kliniken gibt es meines Wissens bisher nicht. Solch eine Auswertung ist Aufwand, ist jedoch grundsätzlich nichts Neues: Es erscheinen immer wieder Berichte von Ärzten, in denen retrospektiv klinische Krankenberichte ausgewertet werden. Wenn man Analysen von GBM-Behandlungen jahrweise zusammenfasst, hat man für jede neue Therapie einen aktuellen Vergleich zu Verfügung. Kosten entstehen natürlich, dafür entfallen die Kosten für die Behandlung in der Vergleichsgruppe.
Bedeutung für TTF
Es wird zurzeit eine Beobachtungsstudie für TTF durchgeführt: TTFields In Germany in Routine Clinical Care (TIGER) NCT03258021. Wenn man deren Ergebnisse mit den in Krankenberichten dokumentierten GBM-Behandlungen ohne TTF vergleicht, wird man erkennen, ob TTF den Patienten hilft oder nicht. Damit erübrigt sich eine weitere klinische Studie mit Kontrollgruppe.
Im Übrigen möchte ich anmerken, dass man bei der Diskussion über TTF nicht übersehen sollte, dass es Therapieansätze gibt, die eine bessere Wirkung beim GBM haben könnten als TTF. Während TTF beim Rezidiv keinen Erfolg hat, wirken z.B. CUSP9 und die intratumorale O3-O2-Therapie im Rezidiv klinisch deutlich besser als andere Rezidiv-Therapien. Beide Behandlungen könnten in der Erstlinie zu dem Fortschritt führen, der auf der Plenarsitzung der DGNC in Würzburg so vehement von prominenten Rednern eingefordert wurde.
Mai 2019
Aktuelle Meldungen zu Studien und Veröffentlichungen
Nivolumab hilft nicht beim Primärtumor https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/bristol-myers-squibb-announces-phase-3-checkmate-498-study-did
Depatuxizumab Mafodotin (ABT – 414) hilft nicht beim Primärtumor https://news.abbvie.com/news/press-releases/abbvie-provides-update-on-depatuxizumab-mafodotin-depatux-m-an-investigational-medicine-for-newly-diagnosed-glioblastoma-an-aggressive-form-brain-cancer.htm.
Regorafenib zeigt enttäuschende Ergebnisse in der Praxis. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30820715 ; https://academic.oup.com/neuro-oncology/advance-article/doi/10.1093/neuonc/noz071/5476431;
Mai 2019
7. Juni 2019 Günzburg: Präsentation der neuesten Ergebnisse der CUSP9v3-Studie durch Prof. Halatsch
Anlässlich des Welthhirntumortages erfahren Sie den aktuellen Stand der CUSP9v3 – Studie. https://www.hirntumorhilfe.de/fileadmin/inhalte/Welthirntumortag/WHT_2019/broschuere_wht-2019_web2.pdf
Aktuelle Zwischenergebnisse der prospektiven klinischen Studie CUSP9v3 beim Glioblastomrezidiv oder –progress während oder nach Erstlinienbehandlung (Prof. Dr. M.-E. Halatsch)
14.45 h. Klinik für Neurochirurgie der Universitätsklinik Ulm, Festsaal, Haus 61 b, Ludwig-Heilmeyer-Straße 2, 89312 Günzburg.
Mai 2019
CUSP9 auf der DGNC-Jahrestagung
Auf der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Neurochirurgie in Würzburg gab es am 13. Mai einen Posterbeitrag zu CUSP9v3, in dem der aktuelle Stand der Therapie dargestellt
wurde:
Conclusion: With close ambulatory monitoring and drug schedule adaptations according to individual side effects, CUSP9v3 appears to be a safe protocol. Assessment of efficiency is preliminary but suggests good tolerability. The 12-month progression-free survival of recurrent disease in this study is 50%. The mean PFS in the survivor-group is 21.5 months. In light of the encouraging results of this proof-of-concept trial, the planning of a phase II trial is already in progress.
Einzelheiten zu den Krankheitsverläufen der 10 Patienten finden Sie weiter unten im Abschnitt “Neue Therapien-Übersicht und Links“.
April 2019
Diagnose Hirntumor: Ein Ulmer Lehrer kämpft um sein Leben. Bericht in der Augsburger Allgemeinen (Neu-Ulmer Zeitung)
Die Frau des Patienten berichtet, wie sie ihrem Mann mit CUSP9v3 hilft, außerhalb der Studie.
Ich habe in einem Leserbrief folgenden Kommentar geschrieben, der am 24. April 2019 in der Neu-Ulmer Zeitung auf S. 31 abgedruckt wurde unter dem Titel
Politik muss Regeln für Therapien ändern Zu „Ein Lehrer kämpft um sein Leben“ vom 16. April:
Der Artikel zeigt an einem Beispiel, wie stark ein von der wissenschaftlichen Arbeitsweise bestimmtes Denken heute in die Medizin eingedrungen ist und die eigentliche Aufgabe des Arztes verdrängt, einzig für das Wohl der Patienten da zu sein. Bei einer Krankheit wie dem Glioblastom mit einer unter der derzeitigen Standardtherapie erwarteten medianen Überlebenszeit von nicht mehr als circa 15 Monaten kann nicht akzeptiert werden, dass möglicherweise besser wirkende Therapien mehr als fünf Jahre von den Patienten ferngehalten werden, mit der Begründung, es müsse ja alles erst wissenschaftlich ganz genau untersucht werden. Es ist eine politische Aufgabe, die vorgegebenen Regeln der sogenannten evidenzbasierten Medizin so zu ändern, dass solche Therapien wie die von Professor Halatsch bei den Patienten viel früher als jetzt und mit finanzieller Unterstützung durch die Kassen zum Einsatz kommen. Dr. Claus Voigt, Stuttgart
April 2019
Informationstag Hirntumore 4. Mai 2019 Berlin
Damit Sie als Patient oder Angehöriger möglichst viel vom Informationstag profitieren, beschreibe ich hier meine Erfahrungen aus früheren Informationstagen.
- Die Vorträge sind in der Regel klar und verständlich. Jeder Teilnehmer erhält eine gedruckte Zusammenfassung jedes Vortrags, es ist also nicht notwendig, alles mitzuschreiben, man kann sich auf das konzentrieren, was der Redner sagt.
Jeder Teilnehmer kann seine Fragen zum Vortrag auf ausgeteilten Karteikarten aufschreiben, alle Karteikarten werden eingesammelt und die Redner beantworten jede Fragen nach dem Vortrag.
- Es gibt Fragen, die sind so speziell, dass sie sich nicht dazu eignen, vor dem gesamten Publikum besprochen zu werden. Solche Fragen kann jeder Teilnehmer persönlich mit dem Redner besprechen, das geschieht in besonderen Räumen nach den Vorträgen. Diese Gespräche mit den Referenten sind begehrt, man muss sich also darauf einstellen, einige Zeit zu warten, bis man an der Reihe ist.
Die Informationstage sind immer hervorragend organisiert.
April 2019
Fallbericht: Erfolgreiche Behandlung mit CUSP9v3
Ein Teilnehmer der in Ulm laufenden CUSP9v3 Studie berichtet über seine Erfahrungen. Beginn der Behandlung :Nov. 2016, vor 2 1/4 Jahren.
Zwei Punkte sind hervorzuheben:
1. Es gab von Anfang an nur geringe Nebenwirkungen, Stand April 2019: “ Es gibt weiterhin gute Neuigkeiten: kein Neuwachstum laut MRT vom 26.04.2019. Wie immer freue ich mich riesig!.“
2. Aufgrund dieses Erfolges (komplette Remission) finanziert der Sponsor die Behandlung dieses Patienten auch über das Studienende hinaus.
https://forum.hirntumorhilfe.de/neuroonkologie/erfahrungen-mit-cusp9v3-12116.html
CUSP9 wird weiter unten im Abschnitt “Neue Therapien“ ausführlich beschrieben.
Die CUSP9v3 Studie hat inzwischen die Rekrutierung beendet. Es war eine Studie für GBM-Rezidive. Ein Hausarzt oder ein Internist können CUSP9 als individuellen Heilversuch
durchführen, auch beim Primärtumor.
April 2019
Methadon – neue Laborergebnisse
Anfang April wurde in einer Pressemitteilung des Uni-Klinikums Leipzig eine Pressemitteilung veröffentlicht: Leipziger Studie: Methadon bei Krebstherapie von Hirntumoren unwirksam.
https://www.uniklinikum-leipzig.de/presse/Seiten/Pressemitteilung_6723.aspx (Originalarbeit: D,L-Methadone does not improve radio- and chemotherapy in glioblastoma in vitro. Oppermann H., u.a., Cancer Chemother Pharmacol. 2019 Mar 19 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30888463)
Die Messergebnisse aus Leipzig wurden von Frau Dr. Friesen und Herrn Dr. Hilscher sehr ausführlich analysiert. Die Autoren kommen zu dem unerwarteten Ergebnis: „Leipziger Studie stützt Methadon-Hypothese!“
„Fazit
Wenn man die zu erreichenden Gewebespiegelkonzentrationen von Methadon mit einbezieht, die für die Wirkung von Methadon im Gewebe aussagekräftig sind, kann diese In-vitro-Studie die Hypothese bestätigen, dass Methadon Glioblastomzellen ohne MGMT-Promotor-Methylierung zerstören kann, gerade wenn die Standardtherapie mit Temozolomid und Bestrahlung fehlschlägt, aber auch zusätzlich die Standardtherapie verstärken kann.“
Februar 2019
CeTeG-Studie (=TMZ+CCNU) veröffentlicht.
In der CeTeG-Studie wurden GBM-Patienten mit positiver Methylierung gleich nach der OP mit TMZ+CCNU (Lomustin) behandelt. Nachdem die Kurzfassung der Ergebnisse (Vortragsabstrakt) bereits vor mehr als einem Jahr erfolgte, sind jetzt die ausführlichen Daten bekanntgemacht worden: bei methylierten Tumoren wird das mediane Überleben mit TMZ+CCNU auf 48.1 Monate im Vergleich zu 31,4 Monaten bei alleiniger TMZ-Anwendung erhöht.
Das CeTeG-Anwendungsschema finden Sie auf dieser Webseite in der GBM-Aktuell-Meldung im Archiv vom Nov. 2017 und in der Beschreibung der „Standard-Behandlung“.
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)31791-4/fulltext#%20
Herrlinger, U., u.a. Lomustine-temozolomide combination therapy versus standard temozolomide therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CeTeG/NOA–09): a randomised, open-label, phase 3 trial
Es ist bedauerlich, dass die guten CeTeG-Ergebnisse erst so spät ausführlich bekanntgemacht werden, sie liegen ja bereits seit Herbst 2017 vor. Denn es ist so, dass einigen Ärzten ein Vortragsabstrakt nicht genügt, um über den Einsatz einer noch nicht zugelassenen Behandlung zu entscheiden, sie möchten mehr wissen. Daher wäre eine frühere ausführliche Bekanntmachung notwendig gewesen, um Patienten möglichst früh helfen zu können. Eine Bekanntmachung kann auch ohne Veröffentlichung in einer Zeitschrift erfolgen.
November 2018
Fallbericht: Erfolgreiche Behandlung mit CUSP9v3
Ein Teilnehmer der in Ulm laufenden CUSP9v3 Studie berichtet über seine Erfahrungen. Beginn der Behandlung :Nov. 2016, vor 2 Jahren.
Zwei Punkte sind hervorzuheben:
1. Es gab von Anfang an nur geringe Nebenwirkungen, Stand November 2018: “ Am 02.11.2018 war wieder ein MRT. Weiterhin kein Neuwachstum.“
2. Aufgrund dieses Erfolges (komplette Remission) finanziert der Sponsor die Behandlung dieses Patienten auch über das Studienende hinaus.
https://forum.hirntumorhilfe.de/neuroonkologie/erfahrungen-mit-cusp9v3-12116.html
CUSP9 wird weiter unten im Abschnitt “Neue Therapien“ ausführlich beschrieben.
Die CUSP9v3 Studie hat inzwischen die Rekrutierung beendet. Es war eine Studie für GBM-Rezidive. Ein Hausarzt oder ein Internist können CUSP9 als individuellen Heilversuch durchführen, auch
beim Primärtumor. Ein aktueller Zwischenbericht wird auf der SNO 2018 präsentiert, siehe nächste aktuelle Meldung vom November 2018.
November 2018
SNO Konferenz 2018 : Die Abstrakts der eingereichten Konferenzbeiträge können jetzt eingesehen werden: https://academic.oup.com/neuro-oncology/issue/20/suppl_6
Auf folgende Beiträge weise ich hin:
- Zwischenergebnis der CUSP9v3-Studie, die von November 2016 bis April 2017 rekrutierte und die Sicherheit der Behandlung bei Rezidivpatienten untersuchte.
https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/20/suppl_6/vi21/5154229?searchresult=1
Auf dem SNO-Poster heißt es:
With close ambulatory monitoring and drug schedule adaptations according to individual side effects, CUSP9v3 appears to be a safe protocol. Assessment of efficiency is preliminary but suggests good tolerability. The six-month progression-free survival of recurrent disease in this study is 50%. (Die bisherigen Behandlungen weisen CUSP9v3 als sicher aus. 50 % der Rezidivpatienten waren nach 6 Monaten progressionsfrei. Zum Vergleich: wenn TTF im Rezidiv angewendet wird, so sind nach 6 Monaten nur 21% der Patienten progressionsfrei https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/18/10/1338/2223050 .) Die Angaben zur Wirksamkeit sind vorläufig. Weitere Anmerkungen im Abschnitt “Neue Therapien“.
Bewertung Zwischenergebnis 2018
Pressemitteilung deutsch SNO 2018
- Die Lebensqualität bei der CeTeG-Therapie (TMZ+CCNU, methylierter Tumor) war während der 4-jährigen Studie nicht geringer als bei der Standard-Therapie (nur TMZ).
September 2018
Langes Überleben durch intra-tumorale O2-O3-Behandlung
Eine aktuelle Veröffentlichung berichtet über eine ganz neue Therapie, mit der 5 Glioblastom-Patienten behandelt wurden und mit der alle 5 Patienten deutlich länger überlebt haben, als es mit konventionellen Behandlungen möglich gewesen wäre. Bei vier Patienten wurde die Therapie nach einem Rezidiv eingesetzt, diese Patienten überlebten nach dem Rezidiv 11, 27, 33 und 37 Monate. Zum Vergleich: Die Reoperation liefert als beste Rezidivbehandlung ein medianes Überleben von etwa 12 Monaten. Der fünfte Patient wurde gleich nach der Erstoperation mit Sauerstoff-Ozon (O2-O3) behandelt, er hat bis jetzt eine Lebensdauer von 53 Monaten (4,4 Jahre) erreicht. Das Gesamtüberleben aller Patienten ist 16, 31, 40, 46 und 53 Monate, median 40 Monate (3,3 Jahre).
Diese guten Ergebnisse können nicht durch gute prognostische Faktoren erklärt werden: Bei nur einem Patienten lag eine IDH-Mutation vor, die mittlere MGMT-Promoter-Methylierung aller Patienten wird mit nur 5 % angegeben (im Mittel unmethyliert).
Bei der intratumoralen O2-O3-Behandlung wird gleich nach der Operation ein Sauerstoff-Ozon-Gemisch in die Tumorresektionshöhle geleitet. Realisiert wird dies mit einer kleinen unter der Kopfhaut angelegten Kapsel (Rickham-Reservoir), von dem das Gas über einen Katheter in den Resektionsraum gelangt. Das Anlegen des Reservoirs ist ein neurochirurgisches Standardverfahren. Das Reservoir wird in der Regel am Ende der Operation des Glioblastoms, d.h. ohne zusätzlichen Eingriff eingesetzt. Das Reservoir wird im Abstand von etwa 4 Wochen nachgefüllt, was etwa 5 min. dauert. Es handelt sich prinzipiell um eine Dauertherapie. Die lokale Behandlung mit Ozon/Sauerstoff wurde von den Patienten meist gut vertragen. Falls schon operiert wurde, kann das Reservoir auch nachträglich eingesetzt werden. Es handelt sich immer um eine Behandlung zusätzlich zur konventionellen Therapie nach Stupp.
Ich bin der Meinung, dass aufgrund dieser Ergebnisse jeder GBM-Patient prüfen sollte, ob er mit der O2-O3-Therapie behandelt werden kann. Dabei kommt für mich primär die Behandlung gleich bei der Erstoperation in Betracht. Da ein gerade mit GBM diagnostizierter Patient die Therapie nicht kennt, wird es Aufgabe der Neurochirurgen sein, zu prüfen, wie diese Therapie in einem gegebenen Fall am besten eingesetzt werden kann. Individuelle Heilversuche mit der Sauerstoff-Ozon-Therapie haben ein hohes Potential, die katastrophale Therapiesituation beim Glioblastom entscheidend zu verbessern, insbesondere bei fehlender Methylierung. Neurochirurgische Fortschritte haben bisher schon zu deutlich besseren GBM-Krankheitsverläufen geführt, etwa durch die Verlängerung der Lebensdauer durch Anwendung von 5-ALA bei der Operation und durch die Photodynamik. Ich halte es für möglich, dass das auch mit der intra-tumoralen Sauerstoff-Ozon-Therapie so sein wird.
Das Neue an der Therapie ist, dass das Ozon nicht in der bisher üblichen Weise eingesetzt wird: Üblich war bisher eine systemische Behandlung, bei der Blut entnommen, außerhalb des Körpers mit Ozon versetzt und dann wieder injiziert wird. Die jetzt angewendete intra-tumorale O2-O3-Behandlung ist etwas ganz anderes und nur dadurch war ein Erfolg möglich.
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ol.2018.9397 und https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30344733
Megele, R. u.a. Intra‑tumoral treatment with oxygen‑ozone in glioblastoma: A systematic literature search and results of a case series.
Oncology Letters: Published online on: September 5, 2018
Über einen Teil der Ergebnisse wurde bereits früher auf einer Tagung berichtet: http://2013.braintumor-berlin.de/node/25 Poster R. Megele, A. Kleindienst u.a.
Die Therapie ist auf dieser Webseite auch in den Abschnitten “Nach der Diagnose Glioblastom: Wie geht es weiter ?“ und “Neue Therapien“ beschrieben.
September 2018
Bei einem Rezidiv bringen Nivolumab oder Pembrolizumab keinen Überlebensvorteil
Das ist das Ergebnis bei 31 Patienten einer Klinik in den USA.
Kurz, SC, u.a. PD-1 inhibition has only limited clinical benefit in patients with recurrent high-grade glioma.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30171077
Oktober 2018
Hirntumor-Informationstag 2018 in Göttingen
Samstag, 27.10.2018
Mit Vorträgen über den aktuellen Stand bei: CCNU+TMZ (CeTeG-Studie) – Methadon – Cannabis
Sehr vorteilhaft: Man kann alle Ärzte nach deren Vortrag ganz persönlich um Rat fragen.
Juli 2018
Interview mit Frau Dr. Friesen zu Methadon in der Krebstherapie (16.07.2018)
Juli 2018
Fallbericht: Erfolgreiche Behandlung mit CUSP9v3
Ein Teilnehmer der in Ulm laufenden CUSP9v3 Studie berichtet über seine Erfahrungen. Beginn der Behandlung :Nov. 2016, vor 18 Monaten.
Zwei Punkte sind hervorzuheben:
3. Es gab von Anfang an nur geringe Nebenwirkungen, Stand Juli 2018: “Am 13.07.2018 war wieder ein MRT. Weiterhin kein Neuwachstum“
4. Aufgrund dieses Erfolges (komplette Remission) finanziert der Sponsor die Behandlung dieses Patienten auch über das Studienende hinaus.
https://forum.hirntumorhilfe.de/neuroonkologie/erfahrungen-mit-cusp9v3-12116.html
CUSP9 wird weiter unten im Abschnitt “Neue Therapien“ ausführlich beschrieben.
Die CUSP9v3 Studie hat inzwischen die Rekrutierung beendet. Es war eine Studie für GBM-Rezidive. Ein Hausarzt oder ein Internist kann CUSP9 als individuellen Heilversuch durchführen, auch
beim Primärtumor.
Mai 2018
Zwischen-Ergebnisse der DCVax®-L-Studie
(Impfung mit dendritischen Zellen. Phase III Studie für Primärtumore, 331 Teilnehmer, 232 (70 %) im Impfarm, 99 (30%) im Placeboarm)
First results on survival from a large Phase 3 clinical trial of an autologous dendritic cell vaccine in newly diagnosed glioblastoma
Liau, Linda M. u.a.
Journal of Translational Medicine2018 16:142
https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-018-1507-6
Zusammenfassung: Mit dendritischer DCVax-Zellimpfung, zusätzlich zum Stupp-Protokoll, wurde eine mittlere mediane Überlebenszeit (mOS) aller Studienteilnehmer von 23,1 Monaten erreicht, bei positiver bzw. fehlender Methylierung von 34,7 und 19,8 Monaten.
Einzelheiten:
Die Impfung beginnt nach Beendigung der 6-wöchigen Temodal-Bestrahlungs-Behandlung des Stupp-Protokolls. Es wurden nur Patienten in die Studie aufgenommen, die zu diesem Zeitpunkt keine Tumorprogression hatten. Patienten, bei denen nur eine Biopsie und keine Operation vorlag (nicht operabler Tumore) wurden ebenfalls nicht aufgenommen. Beide Kriterien bedeuten, dass Patienten ausgewählt wurden, bei denen von vorneherein ein besserer Verlauf zu erwarten ist als bei der Stupp-Studie (http://www.brainlife.org/fulltext/2009/Stupp_R090309.pdf ).
Die Studie ist verblindet, d.h. weder Arzt noch Patient wissen, ob ein Patient in den Impfarm oder in den Placeboarm eingeteilt wurde. Die Studie ist noch nicht beendet, die Patienten werden weiter beobachtet, die Verblindung ist noch nicht aufgehoben. Daher ist die vorliegende Auswertung nur vorläufig, sie ist ein Zwischenergebnis.
Patienten, bei denen ein Rezidiv auftritt, werden gefragt, ob sie von jetzt an die Impfung haben wollen oder nicht, es wird ihnen aber nicht gesagt, ob sie bisher im Impfarm waren oder nicht. Die meisten Patienten haben ja gesagt. Insgesamt haben bis jetzt 86,4 aller Patienten eine Impfung erhalten, entweder von Beginn an oder nach einem Rezidiv. Der mOS-Wert von 23,1 Monaten schließt alle Patienten ein, also auch die nicht geimpften. Das ist ein Unterschied zu anderen Studien, bei denen, wie z.B. bei Stupp, der mOS-Wert nur für die behandelten Patienten gilt, nicht für die nicht behandelten. Ohne die nicht geimpften Patienten könnte der mOS-Wert bei DCVax größer werden.
Es ist in der Studie erlaubt, dass sich Patienten nach einem Rezidiv zusätzlich zu einer eventuellen Impfung auch mit anderen Therapien behandeln lassen. Das hat etwa die Hälfte aller Patienten getan, die meisten haben Avastin oder CCNU gewählt. Avastin und CCNU allein verlängern das Gesamtüberleben nicht.
Es wurde im ersten Jahr 6-mal geimpft, danach im Abstand von einem halben Jahr.
Die Nebenwirkungen waren wie bei früheren Studien mit dendritischer Zellimpfungen gering.
Wichtig sind diese Resultate für nicht-methylierte Tumore (ca. 60% als GBM-Tumore). Die erreichten 19,8 Monate sind ein deutlicher Fortschritt gegenüber den 12 Monaten des Stupp-Schemas.
Was kann man jetzt tun?
Viele Patienten werden sich angesichts der guten Zahlen fragen, ob sie sich mit der DCVax-Zellimpfung behandeln lassen sollen. Dazu ist folgendes anzumerken:
- Die Studie ist seit 2015 geschlossen, auch die in Deutschland teilnehmenden Kliniken in Dresden, Stuttgart, Chemnitz, Halle, Hamburg, Heidelberg, Frankfurt, Bonn, Köln nehmen keine Patienten auf.
- Aber selbst wenn eine Klinik nach dem DCVax-Schema behandeln wollte, so geht das nicht, wenn man schon operiert worden ist. Denn es gibt strenge DCVax-Vorschriften, wie das herausoperierte Tumormaterial zu behandeln ist, diese können praktisch nicht eingehalten werden, wenn die OP einige Zeit zurückliegt und woanders durchgeführt wurde. Man muss sich also für eine dendritische Zellimpfung schon vor einer Operation entscheiden.
- Auch wenn die Zahlen als gut erscheinen, so muss man trotzdem auch andere Therapien mit guten Ergebnissen betrachten:
- Die CeTeG-Studie mit Temodal+CCNU erreicht für methylierte GBM-Tumore ein medianes Überleben von 46,9 Monaten, das ist deutlich besser als die für DCVax genannten 34,7 Monate. Warum also impfen ?
(Zusätzlich zum direkten Zahlenvergleich muss man auch die oben beschriebenen speziellen DCVax-Studienbedingungen berücksichtigen: keine Biopsiepatienten, kein Tumorprogress zu Beginn, Einschluss auch der
nicht geimpften Patienten.)
- D,L- Methadon als Zusatz zu Stupp. Es gibt zwar keine Studien, aber ermutigende Einzelfallergebnisse, über die ich bereits früher berichtet habe (weiter unten GBM-Aktuell April 2018): Dr. Hilscher nannte 11 GBM-
Komplettremissionen durch Methadon in den letzten 3 Jahren. Auch CeTeG + Methadon ist interessant, auch bei fehlendem MGMT.
- Ganz neu: Gliovax-Studie mit dendritischer Zellimpfung
in Düsseldorf, Bochum, Münster, Duisburg
Beschreibung unter www.glioblastom-studien.de
März 2018
Informationstag Hirntumore 21. April 2018 Würzburg
https://www.hirntumorhilfe.de/projekte/informationstag/wuerzburg-2018
Damit Sie als Patient oder Angehöriger möglichst viel vom Informationstag profitieren, beschreibe ich hier meine Erfahrungen aus früheren Informationstagen.
- Die Vorträge sind in der Regel klar und verständlich. Jeder Teilnehmer erhält eine gedruckte Zusammenfassung jedes Vortrags, es ist also nicht notwendig, alles mitzuschreiben, man kann sich auf das konzentrieren, was der Redner sagt.
Jeder Teilnehmer kann seine Fragen zum Vortrag auf ausgeteilten Karteikarten aufschreiben, alle Karteikarten werden eingesammelt und die Redner beantworten jede Fragen nach dem Vortrag.
- Man weiß natürlich nicht, ob der Redner auf den speziellen Punkt, der einen ganz besonders interessiert, in seinem Vortrag eingehen wird. Der Redner muss ja auswählen, welche Einzelheiten er in seinem Vortrag diskutiert und welche nicht. Falls Sie auf einen Punkt großen Wert legen, so können Sie ja an den Redner schreiben, und ihn bitten, auch Ihr Thema zu behandeln. Vielleicht ist der Redner ja für eine solche Anregung dankbar.
- Es gibt Fragen, die sind so speziell, dass sie sich nicht dazu eignen, vor dem gesamten Publikum besprochen zu werden. Solche Fragen kann jeder Teilnehmer persönlich mit dem Redner besprechen, das geschieht in besonderen Räumen nach den Vorträgen. Diese Gespräche mit den Referenten sind begehrt, man muss sich also darauf einstellen, einige Zeit zu warten, bis man an der Reihe ist.
- Viele Teilnehmer möchten sich gerne austauschen mit anderen Teilnehmern, die ähnliche Probleme haben. Die Frage ist, wie man einen geeigneten Teilnehmer unter den ca. 400 Besuchern findet. Dazu gibt es zum einen einzelne Thementische vor dem Hörsaal, an denen man zu dem auf dem Thementisch angezeigten Thema diskutieren kann. Sie können es aber auch anders machen. Sie können Ihr Thema, zu dem Sie einen Gesprächspartner suchen, auf ein Schild aufschreiben, sich das Schild umhängen oder auf einem Stab tragen. Darauf könnte z.B. stehen: “Suche Kontakt Akustikneurinom“ oder “Infos zu Cyberknife gesucht“ oder “Halbseitenlähmung, was tun ?“ oder “PNET ?“ Oder “Wie komme ich an eine Reha ?“ oder “ Weihrauch statt Cortison?“
Ich bin sehr gespannt auf den Vortrag zum Thema Methadon von Frau Dr. Friesen. Viele GBM-Patienten haben z.T. jahrelange Erfahrung mit Methadon, ich nehme an, dass Frau Dr. Friesen darauf eingehen wird.
Die Informationstage sind immer hervorragend organisiert.
April 2018
Methadon: 25 GBM-Patienten leben mit Methadon länger als 3 Jahre
Zusätzlich 11 Komplettremissionen
Auf dem Informationstag der Hirntumorhilfe in Würzburg am 21. April 2018 gab Frau Dr. Friesen an:
Sie kennt 79 Patienten, die zwischen 2013 und 2018 mit Methadon behandelt wurden, die Überlebenszeiten dieser Patienten sind zur Zeit:
32 < 2 Jahre
35 > 2 Jahre, davon 25 > 3 Jahre, davon 4 > 4 Jahre, davon 2 > 5 Jahre
Es gab 12 Todesfälle.
Der Arzt Dr. Hilscher nannte die Zahl von 11 GBM-Komplettremissionen bei der Methadon-Behandlung in den letzten 3 Jahren, diese Fälle sind nicht in den 79 Fällen enthalten.
Februar 2018
https://hanfjournal.de/2018/02/21/krebsbehandlung-cannabis-und-methadon-zusammen-einnehmen/
November 2017
“Nach meinen bisherigen Erfahrungen mit Methadon in der Krebsbehandlung würde ich an dem Abend, an dem ich eine Krebsdiagnose bekommen würde, fünf Tropfen Methadon nehmen.“
Dr. Hoffmann, Arzt.
M E T H A D O N
Unverantwortlich oder Chance?
Hans-Georg Hoffmann aus der Diako Fachambulanz Kiel zur aktuellen Diskussion über Methadon gegen Krebs. Eigene Beobachtung von 45 Einzelfällen ‒ keine Studie.
https://www.aeksh.de/aerzteblatt/2017/10 Artikel auf Seite 32
November 2017
SNO Konferenz 2017 : Die Abstrakts können jetzt im internet eingesehen werden: https://academic.oup.com/neuro-oncology/issue/19/suppl_6
Für Patienten in Deutschland
dürften folgende Beiträge interessant sein:
· Die Kombination CCNU/TMZ bringt längeres Überleben als TMZ allein (Stupp-Protokoll), bei primären, methylierten GBM-Tumoren.
ACTR-58. Phase III trial of CCNU/Temozolmide (TMZ) combination therapy vs. standard TMZ therapy for newly diagnosed MGMT-methylated glioblastoma patients: the CeTeG/NoA-09 trial.
Herrlinge, Ú. u.a.
Zu dieser Studie gibt es zur Zeit nur wenige, knappe, offizielle Angaben. Diese sind:
1. Die offizielle Beschreibung der Studie: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01149109?term=CeTeG&rank=1
Die Studie wurde für Tumore durchgeführt, die eine positive Methylierung des MGMT-Gen-Promotors aufweisen. Ein „positiver MGMT-Status“ kommt bei etwa 40 % aller GBM-Tumore vor.
Das CeTeG-Protokoll mit CCNU + TMZ sieht so aus:
CeTeG-Protokoll
Beginn 2 – 5 Wochen nach der Operation
Bestrahlung : 6 Zyklen Bestrahlung, jeweils 1 Woche lang, 5 Tage pro Woche, insgesamt 60 Gy (genauso wie im Stupp-Protokoll) Gleichzeitiger Beginn von Bestrahlung und Chemotherapie
Chemotherapie : 1 Zyklus Chemotherapie, nur 1 Woche lang. Tag 1: CCNU (100 mg/m²), Tag 2 – 6: TMZ (100 mg/m²)
Nach dem Ende der Bestrahlung, also nach 6 Wochen:
5 Zyklen Chemotherapie, jeweils 1 Woche lang, Tag 1: CCNU (100 mg/m²), Tag 2 – 6: TMZ (100 mg/m²),
im Abstand von 6 Wochen, also 1 Woche CCNU/TMZ , 5 Wochen Pause. (Dosis wie im 1. Zyklus, angepasst an die Verträglichkeit)
Gesamtdauer: 31 Wochen = 217 Tage = 7,1 Monate (genauso lang wie das Stupp-Protokoll)
2. Der offizielle Abstrakt der SNO-Konferenz: https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/19/suppl_6/vi13/4590343?searchresult=1
Als Ergebnis wird im Abstrakt angegeben: Das mediane Überleben beträgt 37,9 Monate für die Patienten, die an der Studie teilgenommen und mindestens eine CCNU/TMZ-Medikation erhalten haben. Medianes Überleben ist die Zeit, nach der die Hälfte der Patienten nicht mehr lebt (das ist etwas anderes als die durchschnittliche Überlebenszeit aller Patienten).
3. Die an der Konferenz gezeigten Bilder. Diese sind zum Teil veröffentlicht in: https://sno.vids.io/videos/489adcb1181ae4c7c0/daily-highlights-clinical-11-17-17-jing-wu-mov
Als Ergebnis wird auf einem Bild angegeben: Das mediane Überleben beträgt 46,9 Monate.
Dieses ist kein direkter Messwert, sondern ein Wert, der aus den in der Studie direkt erhaltenen Daten errechnet wurde für eine wie auch immer definierte typische Patientenmenge, weil offenbar die 70 Studienteilnehmer des CCNU/TMZ-Zweiges keine typische Patientenmenge darstellen. Bei dieser Errechnung wurde das in solchen Fällen übliche „Inverse probability weighting“ verwendet.
● Mit CUSP9 wurde eine Tumorverkleinerung bei 6 von 8 Rezidivpatienten erreicht.
Das ist das Ergebnis der individuellen Heilversuche, die in Ulm mit der CUSP9-Therapie ab Ende 2015 durchgeführt wurden.
Aufgrund dieser ermutigenden Resultate wurde Ende 2016 mit einer CUSP9 Studie für Rezidivpatienten in Ulm begonnen. Ein Teilnehmer dieser Studie berichtet im Forum der Hirntumorhilfe regelmäßig über seine Erfahrungen, nach knapp einem Jahr ist der Tumor praktisch nicht mehr vorhanden (siehe nachfolgende Nachricht vom Oktober 2017 in Glioblastom Aktuell)
EXTH-79. Initial experiences with compassionate-use CUSP9v3/v4 for recurrent glioblastoma.
Halatsch, M.-E. u.a.
● Checkpoint-Inhibitoren sind möglicherweise nur effektiv in Kombination mit anderen immuntherapeutischen Behandlungen
IMMU-13. PD-L1 expression predicts survival in newly diagnosed glioblastoma patients receiving vaccine immunotherapy but not standard therapy alone.
Joseph DiDomenico u.a.
August 2017
Lokale Ozon-Sauerstoff-Therapie – O3/O2
Auf dieser Webseite ist eine weitere “Neue Therapie“ hinzugekommen, die lokale Ozon-Sauerstoff-Therapie (O3/O2). Sie ist weiter unten bei den Neuen Therapien ausführlich beschrieben. Sie ist gut verträglich und kann gleichzeitig mit einer Chemotherapie eingesetzt werden.
Anmerkung: Zur Zeit ist leider kein Arzt bereit, diese Therapie anzuwenden. Deswegen wird sie nicht mehr bei den Neuen Therapien aufgeführt, ab April 2018.
Oktober 2017
Fallbericht: Erfolgreiche Behandlung mit CUSP9v3
Ein Teilnehmer der in Ulm laufenden CUSP9v3 Studie berichtet über seine Erfahrungen. Beginn der Behandlung :Nov. 2016, vor 11 Monaten.
Zwei Punkte sind hervorzuheben:
1. Es gab von Anfang an nur geringe Nebenwirkungen, Stand Oktober 2017: „Die Medikamente vertrage ich auch nach wie vor relativ gut“
Stand 20. November 2017: „Hallo, heute hatte ich wieder ein MRT. Weiterhin kein neues Wachstum.“
2. Der nach der Operation nachgewachsene Tumor ist praktisch nicht mehr vorhanden.
Aufgrund dieses Erfolges (komplette Remission) finanziert der Sponsor die Behandlung dieses Patienten auch über das Studienende hinaus.
https://forum.hirntumorhilfe.de/neuroonkologie/erfahrungen-mit-cusp9v3-12116.html
CUSP9 wird weiter unten im Abschnitt “Neue Therapien“ ausführlich beschrieben.
September 2017
Endlich ein Fortschritt: Längere Lebensdauer durch Zusatz von CCNU zu TMZ beim Stupp-Protokoll, bei positiver Methylierung in der Primärtherapie.
2 Jahre nach Rekrutierungsende wurde jetzt das Ergebnis der CeTeG-Studie auf der NOA-Tagung in München vorgestellt.
Die Hinzunahme von CCNU (Lomustin) zu Temodal in der Standard-Therapie bei Tumoren mit positiver Methylierung erhöhte das mediane Überleben auf 47 Monate; wenn nur Temodal verwendet wird, war das mediane Überleben 30 Monate.
Der Vergleichswert von 30 Monaten ist deutlich höher als der Wert von 23,4 Monate, der von Stupp in 2009 angegeben wurde (Ergebnisse der TMZ-Studie nach 5 Jahren 2009). Diese Erhöhung dürfte auch darauf zurückzuführen sein, dass sich in der Zwischenzeit andere Behandlungsparameter, wie z.B. die Operationstechnik, verbessert haben.
Etwa 1/3 aller Glioblastom-Tumore haben eine positive Methylierung.
Die CeTeG-Studie ist unter www.glioblastom-studien.de beschrieben. Studiendetails findet man in englischer Sprache unter https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01149109?term=CeTeG&rank=1.
Die Ergebnisdaten werden am 17.11.2017 auf der SNO-Tagung in San Francisco zum ersten Mal offiziell vorgestellt werden. https://www.soc-neuro-onc.org/UploadedFiles/2017_SNO_Preliminary_Program.pdf
Alle Patienten mit positiver Methylierung sollten meiner Meinung nach sofort die CCNU/TMZ – Therapie einsetzen. Neu diagnostizierte Patienten sollten ohne Verzug mit ihrem Arzt darüber sprechen, es gibt viele Informationen in der Studienbeschreibung und der Arzt kann sich bei Kollegen erkundigen, die Studie wurde an 12 deutschen Kliniken durchgeführt. Patienten, die schon das übliche Stupp-Protokoll begonnen haben, sollten Ihren Arzt fragen, wie die neuen Erkenntnisse in ihre Therapie eingearbeitet werden können.
April 2017
Mehr als 6 TMZ-Zyklen verlängern das Überleben nicht
Wenn ein Patient am Ende des Stupp-Protokolls, also nach Abschluss der sechs 5/28-Temodal-Zyklen, kein Rezidiv hat, so machen manche Onkologen/Kliniken mit Temodal weiter, andere hören damit auf. In mehreren
Veröffentlichungen wurde jetzt durch die Auswertung vieler Krankenverläufe gezeigt, dass das mediane Überleben (OS Median Overall Survival) nicht verlängert wird, wenn man mit Temodal fortfährt.
Mehr als 6 Zyklen verhindern also ein Rezidiv nicht (gemittelt über alle Patienten). Nach 6 Zyklen ist der Tumor in einem solchen Zustand, dass Temodal ihm nichts mehr anhaben kann.
Oder umgekehrt: Wenn man nach den 6 Zyklen ein Rezidiv verhindern will, muss man mehr tun als mit Temodal behandeln, nur dann hat man ein Chance.
Der Tumor wächst weiter, auch wenn das MRT in Ordnung ist. Dieses Wachsen muss man bekämpfen, und da Temodal dazu nicht geeignet ist, so muss man etwas anderes machen. Einfach abwarten, bis ein Rezidiv kommt, ist nicht richtig. Bei den weiter unten aufgelisteten Neuen Therapien sind Behandlungsmöglichkeiten angegeben.
Man kann fragen, warum im Stupp-Protokoll gerade 6 adjuvante TMZ-Zyklen vorkommen und nicht z.B. 12 oder 2 Zyklen. In der Veröffentlichung von Stupp in 2005 wird dazu lediglich rein qualitativ gesagt, dass 6 Zyklen gewählt wurden, um eine ausreichende Einwirkung des Medikaments zu gewährleisten. Eine detaillierte oder gar mit Studien belegte Begründung wird nicht gegeben. Die 6 Zyklen sind also willkürlich festgelegt.
Extended Temozolomide for newly diagnosed Glioblastoma: An analysis of the German Glioma network
Gramatzki, D. u.a., Beitrag DRES-13. der SNO Konferenz November 2016
Blumenthal, DT, u.a. Neuro Oncol. 2017 Mar 24. doi: 10.1093/neuonc/nox025. [Epub ahead of print]
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28371907
Prolonged Temozolomide Maintenance Therapy in Newly Diagnosed Glioblastoma.
Skardelly, M. u.a., Oncologist. 2017 Mar 30. pii: theoncologist.2016-0347. doi: 10.1634/theoncologist.2016-0347. [Epub ahead of print]
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28360216
Mai 2017
Abstracts der ASCO-Konferenz 2017 jetzt online
In Chicago findet vom 2.-6. Juni die große ASCO-Konferenz statt (American Society of Clinical Oncology). Die Abstrakts können unter http://abstracts.asco.org/199/IndexView_199.html angesehen werden.
Hingewiesen sei auf;
http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_192154.html Comparison of early versus late onset of cellular immunotherapy in glioblastoma multiforme WHO IV. Nesselhut, J. u.a.
http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_184511.html Retrospective review of safety and efficacy of checkpoint inhibition in refractory high-grade gliomas. Reiss, S. u.a.
http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_189316.html Use of immunotherapy in recurrent glioblastoma. Sumrall, A.L., u.a.
April 2017
Abstracts der WFNOS-Konferenz Zürich 2017 jetzt online
In Zürich findet Anfang Mai 2017 eine große Konferenz über Neuro-Onkologie statt: Meeting of the World Federation of Neuro-Oncology Societies (WFNOS).
Abstrakts können unter http://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4277 aufgerufen werden. Man kann alle Abstrakts der “Oral Sessions“ und der “Posters“ durch Anklicken einsehen.
Hingewiesen sei auf einen Vortrag mit dem Titel :“OS01.2 - Human glioblastoma arises from normal subventricular zone harboring tumor-initiating mutations“.http://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4277/presentation/9
Darin wird nachgewiesen, dass ein Glioblastom in einer Subventrikularen Zone (SVZ) entsteht, die an einer anderen Stelle als der Tumor liegt und wie normales (gesundes) Gewebe aussieht, jedoch Tumor-
auslösende Mutationen enthält. Von der SVZ wandern mutierte Zellen zur Tumorstelle.
März 2017
Methadon ist verträglich mit der Standardtherapie
27 Patienten, die zusätzlich zu Standardtherapie mit D,L-Methadon behandelt wurden, haben Methadon bis auf die Anfangsphase gut vertragen. Es scheint so, als ob die progressionsfreie Überlebenszeit mit Methadon verbessert werden könnte.
Safety and Tolerance of D,L-Methadone in Combination with Chemotherapy in Patients with Glioma
Onken, J., u.a., ANTICANCER RESEARCH 37: 1227-1236 (2017), doi:10.21873/anticanres.11438,
http://ar.iiarjournals.org/content/37/3/1227.full.pdf+html
Januar 2017
Bei den meisten GBM-Tumoren tritt ein Progress gleich nach der OP, noch vor der RCT-Behandlung auf.
Eine retrospektive Analyse des Krankheitsverlaufs von 61 Patienten zeigte, dass nach der OP bei 60 % (36) bereits bei Beginn der Radiochemotherapie (RCT) im MRT ein Progress erkennbar war. Bei diesen Patienten ist das
Gesamtüberleben viel kürzer als bei Patienten ohne Progress bei RCT-Beginn. Dieses Ergebnis wird durch eine Veröffentlichung https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28300718 anderer Autoren bestätigt.
Early postoperative tumor progression predicts clinical outcome in glioblastoma-implication for clinical trials
Merkel, A. u.a., J Neurooncol. 2017 Jan 18. doi: 10.1007/s11060-016-2362-z. [Epub ahead of print]
http://paperity.org/p/79142289/early-postoperative-tumor-progression-predicts-clinical-outcome-in-glioblastoma ; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28101701
Dies zeigt, dass man so früh wie möglich, gleich nach der OP, mit einer additive/alternativen Behandlung zur Standardtherapie beginnen muss und nicht warten darf, bis ein Rezidiv da ist.
Januar 2017
Nivolumab – ein Fallbericht
Ein GBM-Patient wurde nach der Standard-Therapie (Stupp) wegen Tumorprogress mit Nivolumab behandelt, bis jetzt fast 2 Jahre lang. Der Tumor hat sich kontinuierlich verkleinert. Die Interpretation der MRT-
Aufnahmen erforderte sehr große Sorgfalt wegen auftretender Ödeme und Pseudoprogression; die Autoren warnen davor, wegen derartiger Probleme die Nivolumab-Behandlung vorzeitig abzubrechen. Die Wirkung von Nivolumab dürfte erst nach einigen Monaten einsetzen.
Dies ist ein Bericht über einen Einzelfall. Ob Nivolumab immer helfen kann, ist noch nicht geklärt und man weiß nicht, welche Tumor-Biomarker das vorhersagen können. Es ist auch wenig darüber bekannt, wie sich eine gleichzeitig gegebene Radiochemotherapie oder Radiotherapie auswirkt, wie es bei den derzeitigen Studien an GBM-Primärtumoren getestet wird.
Die Studie CheckMate 143 hat ergeben, dass Nivolumab als alleinige Therapie bei einem Rezidiv das Überleben nicht verlängert (3.4.2017).
Long-term control and partial remission after initial pseudoprogression of glioblastoma by anti-PD-1 treatment with nivolumab.
Roth, P. u.a., Neuro Oncol. 2016 Dec 29. pii: now265. doi: 10.1093/neuonc/now265. [Epub ahead of print]
http://neuro-oncology.oxfordjournals.org/content/early/2016/12/29/neuonc.now265.extract; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28039369
November 2016
Die Rekrutierung der CUSP9v3 Studie in Ulm hat begonnen
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02770378?term=CUSP9&rank=1. Kontakt: Prof. Halatsch, Neurochirurgie Uni Ulm. Siehe auch Neue Therapien – Übersicht und links
November 2016
Abstracts der SNO-Konferenz 2016 jetzt online
Die große internationale neuroonkologische Konferenz der Society for NeuroOncology (SNO) findet vom 17.-20. November in Arizona statt. Die Abstracts können im internet unter http://neuro-oncology.oxfordjournals.org/content/18/suppl_6.toc
eingesehen werden. Man kann sehr einfach nach Begriffen (z.B. Nivolumab) und Autoren suchen.
Hingewiesen sei auf zwei deutsche Beiträge:
Sind mehr als 6 TMZ-Zyklen sinnvoll ? Bei der Auswertung von 154 Krankheitsverläufen konnten keine Daten gefunden werden, mit denen sich mehr als 6 TMZ-Zyklen begründen lassen.
Um dieses Ergebnis einzuordnen, ist es hilfreich zu fragen, warum im Stupp-Protokoll gerade 6 adjuvante TMZ-Zyklen vorkommen und nicht z.B. 12 oder 2 Zyklen. In der Veröffentlichung von Stupp in 2005 wird dazu lediglich rein qualitativ gesagt, dass 6 Zyklen gewählt wurden, um eine ausreichende Einwirkung des Medikaments zu gewährleisten. Eine detaillierte oder gar mit Studien belegte Begründung wird nicht gegeben.
Aus der jetzt vorgelegten Arbeit ergibt sich nun, in Übereinstimmung mit anderen Arbeiten, dass mehr als 6 Zyklen nicht helfen. Sie können ein Rezidiv nicht verhindern, egal ob dieses früh oder spät nach den 6 Zyklen auftritt. Nach 6 Zyklen ist der Tumor in einem solchen Zustand, dass Temodal ihm nichts mehr anhaben kann. Bemerkenswert daran ist, dass der Tumor schon v o r dem Auftreten eines Rezidivs nicht mehr mit Temodal beeinflusst werden kann.
Das Schlimme ist, dass der Tumor weiterwächst, auch wenn das MRT in Ordnung ist. Dieses Wachsen muss man bekämpfen, und wenn Temodal dazu nicht geeignet ist, so muss man etwas anderes machen. Aber einfach abwarten, bis ein Rezidiv kommt, ist nicht richtig.
Es ist unverständlich, warum neue Therapien/Medikamente in Studien zunächst oft erst am Rezidiv getestet werden. Man sollte sie sofort am Primärtumor testen, dann sind die Chancen, dem Patienten zu helfen, viel besser. Es dürfte die Aufgabe von Ethikkommissionen und Zulassungsgremien sein, hierauf hinzuwirken.
Entwicklungsstand bei Parvoviren Mit der Kombination von Parvoviren, Avastin und Nivolumab konnte bei drei Patienten eine Verkleinerung des zuvor progredienten GBM-Rezidivs erreicht werden.
Diese Arbeiten wurden im Anschluss an die 2015 beendete Parvovirenstudie (NCT01301430) von Dr. Geletneky (neurochirurgie@mail.klinikum-darmstadt.de, Neurochirurgie Darmstadt) durchgeführt.
Einige Vorträge der SNO 2016 werden in https://virtualtrials.com/SNO_2016_Clinical_Highlights_treatments.cfm mit einigen Einzelheiten besprochen (in Englisch).
Juli 2016
Man kann Avastin ohne Risiko ausschleichen oder absetzen (vorläufiges Resultat)
Eine retrospektive Analyse von 19 Krankheitsverläufen ergab: Wenn man Avastin ausschleicht oder absetzt, ohne dass dies durch einen
Tumorprogesses veranlasst ist, so entsteht dadurch kein erhöhtes Risiko, dass der Tumor wiederkommt oder dass bei Wiederaufnahme der Avastingabe diese dann nicht mehr wirksam ist. (These data indicate that tapering and discontinuation of bevacizumab therapy for other reasons than progression is feasible without an increased risk for tumor rebound or unresponsiveness to reinitiated bevacizumab therapy.)
Impact of tapering and discontinuation of bevacizumab in patients with progressive glioblastoma.
Hertenstein A. u.a.
J Neurooncol. 2016 Jul 15. [Epub ahead of print] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27422128
März 2016
Helfen die Ergebnisse von Rezidivstudien eigentlich weiter ?
Es gibt eine neue ausführliche Übersicht über die Studien mit GBM-Rezidiv-Patienten.
Die Patienten wurden bis zum Rezidiv in den meisten Fällen nach dem Stupp-Protokoll behandelt. Die im Rezidiv eingesetzten Therapien waren
Chemotherapie (Nitrosoharnstoffe NHS (ACNU, BCNU, CCNU), Temozolomid (TMZ), PCV), Angiogenesehemmung (Bevacizumab (Avastin), Cilengitid), gezielte Therapie (z.B. Sunitinib, Cediranib, Afatinib,) und Immuntherapie (nur vorläufige Ergebnisse).
Wichtige Ergebnisse:
- NHS, TMZ und Avastin haben in der Einzelanwendung eine vergleichbare Wirksamkeit.
- NHS und TMZ sind weithin akzeptierte Therapieoptionen
- Temozolomid dürfte bei einem Rezidiv nur bei MGMT- positiven Tumoren wirksam sein.
- Avastin ist klinisch wirksam, es ist jedoch nicht sicher, ob Avastin die Gesamtlebensdauer verändert
- Gezielte Therapien sind hinsichtlich der Wirksamkeit nicht besser als NHS oder TMZ
- Die Ergebnisse der verschiedenen Hochdosis-TMZ-Therapien unterscheiden sich untereinander sehr wahrscheinlich nur wenig.
- Das mediane Gesamtüberleben (OS) ist in keiner Rezidivstudie besser als das OS nach dem Stupp-Protokoll.
Therapeutic options in recurrent glioblastoma—An update
Seystahl, K., Wick, W., Weller, M.
Critical Reviews Oncology Hematology; March 2016, Volume 99, Pages 389–408
http://www.croh-online.com/article/S1040-8428(16)30018-X/pdf; http://www.croh-online.com/article/S1040-8428(16)30018-X/abstract
Was bedeuten diese Ergebnisse?
Mit den Rezidivstudien ist versucht worden, bei einem Rezidiv die Überlebenszeit (OS) über den Wert hinaus zu vergrößern, der bereits vor 10 Jahren mit der Stupp-Studie erreicht worden war. Dieses Ziel wurde mit keiner Therapie erreicht.
Man muss daher zu neuen Therapien übergehen. Neue Therapien sollten dann eingesetzt werden, wenn gute klinische Resultate an Patienten vorliegen, auch wenn gute Ergebnisse noch nicht vorschriftsgemäß durch Studien bestätigt worden sind.
Zu diesen neuen Therapien gehören CUSP9, Photodynamische Therapie (PDT) und Methadon.
Ein Glioblastom dehnt sich während der Standard-Behandlung immer weiter aus und gewinnt bis zum Rezidiv so viel an Stärke, dass ihn die bisher eingesetzten Therapien dann nicht mehr aufhalten können. Wie Glioblastomzellen sich vermehren und ausdehnen ist kürzlich unter dem Mikroskop beobachtet worden: Es bildet sich ein Netzwerk, das gegen die bisher eingesetzten Therapien weitgehend resistent ist. Es besteht aus miteinander verbundenen, dünnen (1 – 2 µm), langen (bis 500 µm) Fortsätzen von Tumorzellen (Tumor microtubes “TM“), die das Gehirn kolonisieren. Tumorzellen bilden Netzwerke 2015, GBM-Netzwerk:Klinische Relevanz 2016. Diese Veröffentlichungen enthalten auch Bilder, die die Netzwerkbildung veranschaulichen.
November 2015
Hydroxyurea verstärkt Wirkung von Temodal
Laborexperimente und Tierversuche (in vitro und in vivo) haben gezeigt, dass die Wirksamkeit von Temodal durch gleichzeitige Gabe von Hydroxyurea (Litalir, Syrea) verstärkt wird, unabhängig vom MGMT-Status. Damit ist die wissenschaftliche Begründung gegeben für die von Dr. Dresemann (Velen) mit diesen Medikamenten durchgeführte Therapie.
Hydroxyurea sensitizes patient-derived glioblastoma tumors to temozolomide irrespective of MGMT status
Teng J. u.a., Posterbeitrag ATPS-84, 20th Annual Society for Neuro-Oncology Annual Scientific Meeting and Education Day, November 19-22, 2015 - San Antonio Marriott Rivercenter (SNO-Konferenz 2015). Hydroxyurea verstärkt die Wirkung von TMZ
Oktober 2015
Äußerst stark fraktionierte Bestrahlung bei der Standardbehandlung:
Aussicht auf deutliche Verlängerung der Überlebenszeit bei nicht operablem GBM
In einer klinischen Phase II Studie wurden für Patienten mit nicht operablem Glioblastom eine deutliche Verlängerung der Überlebenszeit um etwa 5 Monate dadurch erreicht, dass in der Radiochemotherapiephase (RCT) die tägliche Bestrahlung auf 3 Bestrahlungen pro Tag aufgeteilt wurde, bei gleicher Gesamtdosis. (Ultra-Fractionated Radiation, 3 mal täglich 0,75 Gray, mindestens 4 h Abstand). Die Methode soll weiter untersucht werden, auch für operable Tumore.
A concurrent ultra-fractionated radiation therapy and temozolomide treatment; a promising therapy for newly diagnosed, inoperable glioblastoma.
Beauchesne P. u.a. , Int J Cancer. 2015 Oct 26. doi: 10.1002/ijc.29898. [Epub ahead of print] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26501997
Oktober 2015
Temodal schon vor der Bestrahlung:
Verlängert dies die Überlebenszeit?
Die Ergebnisse einer klinischen Phase II Studie deuten darauf hin, dass die Überlebenszeit von GBM-Patienten dadurch um mehrere Monate verlängert werden könnte, dass zusätzlich zum Stupp-Protokoll nach der OP Temodal 2 Wochen lang verabreicht wird, bevor mit der kombinierten Strahlungs-Chemo-Therapie (RCT) begonnen wird.
Does Early Postsurgical Temozolomide Plus Concomitant Radiochemotherapy Regimen Have Any Benefit in Newly-diagnosed Glioblastoma Patients? A Multi-center, Randomized, Parallel, Open-label, Phase II Clinical Trial
Ying Mao u.a., Chin Med J (Engl). 2015 20th Oct;128(20):2751-2758.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26481741, http://www.cmj.org/text.asp?2015/128/20/2751/167313
Oktober 2015
Einsatz von Irinotecan
Die bisherigen Ergebnisse bei Rezidivbehandlungen mit Irinotecan variieren so stark, dass erst gut kontrollierte Studien abgewartet werden sollten, bevor Irinotecan routinemäßig beim Rezidiv eingesetzt wird.
Irinotecan-based regimens for recurrent glioblastoma multiform: a systematic review.
Abdel-Rahman O., Fouad M.
Expert Rev Neurother. 2015 Oct 15:1-16. [Epub ahead of print] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26469869
September 2015
Bestrahlungdauer könnte bei älteren/schwachen GBM-Patienten kürzer sein
Eine Phase III Studie hat ergeben, dass die Bestrahlungsdauer eines neu diagnostizierten Glioblastoms bei älteren/schwachen Patienten auf 1 Woche verringert werden könnte, ohne dass das Gesamtüberleben und die progressionsfreie Zeit davon beeinflusst werden.
International Atomic Energy Agency Randomized Phase III Study of Radiation Therapy in Elderly and/or Frail Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma Multiforme.
Roa W. u.a., J Clin Oncol. 2015 Sep 21. pii: JCO.2015.62.6606. [Epub ahead of print] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26392096 , Einen Kommentar zu diesem Artikel finden Sie unter One and Done: A Week of Radiotherapy for Glioblastoma http://jco.ascopubs.org/content/early/2015/10/23/JCO.2015.64.0763.full.
August 2015
Wartezeit nach der Operation
Wartezeiten von bis zu 6 - 7 Wochen nach der Operation bis zum Beginn der Radiochemotherapie dürften unkritisch sein.
Impact of waiting time after surgery and overall time of postoperative radiochemotherapy on treatment outcome in glioblastoma multiforme
A.Seidlitz u.a., Radiat Oncol. 2015 Aug 16;10(1):172. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26276734, http://www.ro-journal.com/content/10/1/172
TMZ-Wirkmechanismus, neue Erkenntnisse
Mit GBM-Zellversuchen wurde der Wirkmechanismus von Telozolomid untersucht. Als Schlussfolgerung wird für die TMZ-Therapie angegeben:
“Therefore administration with low doses of TMZ and short time should be considered as optimal therapy”
A New Epigenetic Mechanism of Temozolomide Action in Glioma Cells. Barciszewska AM u.a. PLoS One. 2015 Aug 26;10(8)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26309255. http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0136669,
Juli 2015
Dexamethason – Einfluss auf die Überlebenszeit
Dexamethason verringert die Wirksamkeit der TTF- und der Chemo-Therapie bei der Rezidivbehandlung. Bei einer TTF-Behandlung und einer täglichen Dexamethason-Gabe > 4,1 mg wird die Gesamtüberlebenszeit signifikant reduziert.
Dexamethasone exerts profound immunologic interference on treatment efficacy for recurrent glioblastoma
ET Wong u.a. Br J Cancer. 2015 Jul 14; 113(2): 232–241. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4506397/ . http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26125449. Zu dieser Veröffentlichung gibt es eine Anmerkung und eine Antwort auf die Anmerkung.
Juni 2015
Pilotstudie Photodynamik (PDT): Mehr als 50 % Langzeitüberlebende (> 3 Jahre)
In einem Konferenzabstrakt wird die photodynamische Behandlung von 15 Patienten mit nicht operablem primären Glioblastom mit der konventionellen Resektion operierbarer Glioblastome verglichen. In beiden Fällen wurde nach der Tumorentfernung/Behandlung die Standard-Behandlung mit TMZ nach Stupp angeschlossen.
Die PDT-Patienten hatten nach 3 Jahren eine Überlebensrate von 55 %, bei den konventionell operierten Patienten waren es nur 21 %.
Eine so überwältigend hohe Überlebensrate ist viel besser als das, was mit der derzeitigen Standardtherapie erreichbar ist. Mit der PDT können zwar nur Tumore entfernt werden, die umschrieben, d.h. einigermaßen gut gegen das gesunde Gewebe abgegrenzt sind, und zur Zeit ist die Therapie auf Tumore < 3,5 cm beschränkt. Die Tatsache jedoch, dass auch nicht operierbare Tumore entfernt werden können, sowohl als primärer Tumor als auch Rezidiv-Tumor, dürfte aufgrund der jetzt klinisch nachgewiesenen potentiell hohen Überlebensrate dazu führen, dass die Photodynamik beim Glioblastom viel häufiger eingesetzt wird als bisher. Fragen Sie daher bei den Kliniken in Münster und München nach.
Zum Vergleich sei angeführt, dass bei der derzeitigen Standard-Behandlung selbst die Patienten mit der besten Prognose (RPA III, < 50 Jahre, KPS > 90) nach 3 Jahren eine Überlebensrate von nicht mehr 31,5 % haben. Ergebnisse der TMZ-Studie nach 5 Jahren 2009.
Interstitial photodynamic therapy for de-novo glioblastoma multiforme WHO IV: a feasibility study
Schwartz Ch.u.a., meeting abstract, Deutsche Gesellschaft für Neurochirurgie. 66. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Neurochirurgie (DGNC). Karlsruhe, 07.-10.06.2015. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2015. DocMI.09.07.
Gute PDT-Ergebnisse bei primären nicht operablen Tumoren (2015).